Выделяют противобактериальные, противогрибковые, противовирусные и противопротозойные средства. К химиотерапевтическим средствам относят также противогельминтные (противоглистные) средства.
Требования, предъявляемые к химиотерапевтическим средствам:
Низкая токсичность для больного;
Хорошее проникновение в очаг инфекции;
Большая продолжительность действие;
Не должны вызывать токсико – аллергических реакций;
Не должны вызывать явлений суперинфекции или дисбактериоза;
Большая широта химиотерапевтического действия – это интервал между бактериоцидной или бактериостатической
концентрацией и той, которая вызывает токсические эффекты у человека.
Основные принципы химиотерапии.
Химиотерапевтические средства назначаются только тогда, когда нельзя без них обойтись;
При выборе химиотерапевтического средства необходимо исходить из чувствительности к нему возбудителя заболевания;
Лекарственную форму, дозу и кратность назначения препарата подбирают с целью максимально быстрого достижения
терапевтической концентрации препарата в крови и очаге септического воспаления;
Продолжительность лечения должна быть должна быть до очевидного выздоровления плюс три дня, но не более 10 - 14
Контроль за лечением следует проводить, в т.ч. с помощью лабораторных (микробиологических) методов исследования;
Необходимо учитывать возможность нежелательного действия химиотерапевтических средств на организм человека, в том
числе на плод у беременных, а также на новорожденных и при кормлении детей грудью;
Осуществлять рациональное комбинирование химиотерапевтических средств;
При проведении химиотерапии у детей следует учитывать их анатомо-физиологические особенности;
Своевременно принимать меры по устранению или ослаблению побочных реакций химиотерапевтических средств;
Профилактическая химиотерапия должна проводиться кратковременно (не более 2-3 суток).
Комбинированная химиотерапия проводится с целью:
1. отсрочить развитие резистентности микроорганизмов к препарату, особенно при хронических инфекциях (например, при туберкулезе);
2. для уменьшения тяжести и частоты развития побочных реакций;
3. для расширения спектра химиотерапевтической активности:
При смешанных инфекциях;
При необходимости начала лечения до установления точного лабораторного диагноза.
Комбинировать химиотерапевтические препараты необходимо следующим образом:
1. Бактерицидные + бактерицидные.
2. Бактериостатические + бактериостатические
Антибиотики, классификация по механизму и спектру действия.
Это вещества преимущественно микробного происхождения, полусинтетические или синтетические аналоги, которые
избирательно подавляют чувствительных к ним микроорганизмов.
Классификация антибиотиков.
По химическому строению.
1. β – лактамные антибиотики:
Пенициллины;
Цефалоспорины;
Монобактамы;
Карбапенемы.
аминогликозиды;
тетрациклины;
макролиды;
полимиксины;
рифампицины;
линкосамиды;
гликопептиды;
хлорамфониколы.
По механизму действия.
1. Специфические ингибиторы биосинтеза клеточной стенки микроорганизмов:
Пенициллины;
Цефалоспорины;
Карбапенемы;
Гликопептиды;
Монобактамы.
2. Антибиотики, нарушающие структуру и функции клеточных мембран микроорганизмов:
Полимиксины;
Полиены.
3. Антибиотики, подавляющие синтез белка на уровне рибосом микроорганизмов:
Макролиды;
Аминогликозиды;
Тетрациклины;
Хлорамфениколы;
Линкосамиды.
4. Ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК – полимеразы:
Рифампицины.
По типу действия на микроорганизм.
1. Бактерицидные антибиотики:
Пенициллины;
Цефалоспорины;
Аминогликозиды;
Рифампицины;
Гликопептиды;
Полимиксины;
Полиены;
Карбапенемы;
Монобактамы.
2. Бактериостатические антибиотики:
Тетрациклины;
Макролиды;
Левомицетины;
Линкосамиды;
Хлорамфениколы.
Лактамные антибиотики, классификация. Пенициллины, классификация, механизм действия. Природные пенициллины, фармакокинетика, спектр действия, показания к применению, нежелательные эффекты.
Молекулы этих антибиотиков (бета-лактаминов) содержат бета-лактамное кольцо - лактонный цикл, включающий азот. Бета-лактамные антибиотики ингибируют транспептидазу и, таким образом, нарушают синтез пептидогликана. Среди бета-лактамных антибиотиков выделяют:
1) пенициллины,
2) цефалоспорины,
3) карбапенемы,
4) монобактамы.
Препараты пенициллинов, получаемые путем биологического синтеза (биосинтетические пенициллины)
Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка)
а) Непродолжительного действия Бензилпенициллина натриевая соль Бензилпенициллина калиевая соль
б) Продолжительного действия Бензилпенициллина новокаиновая соль
Бициллин-1 Бициллин-5 Для энтерального введения (кислотоустойчивы)
Феноксиметилпенициллин Существует несколько разновидностей природных пенициллинов, образующихся плесневыми грибами. В практической медицине большое распространение получил бензилпенициллин, выпускаемый в виде ряда солей. В производственных условиях бензилпенициллин получают на жидких питательных средах в так называемых ферментаторах. Продуцентами его являются определенные штаммы Penicillium.
Бензилпенициллин является одноосновной кислотой, в структуру которой входят β-лактамный (л) и тиазолидиновый (т) циклы [см. структуру в разделе б)]. По своей природе это циклический дипептид (L-цистеина и D-валина). Активность бензилпенициллина (как и других антибиотиков) может быть определена методом диффузии в агар. При этом на чашки Петри с агаром наносят бензилпенициллин в разных концентрациях (в стеклянные цилиндры или на лунки) и определяют зоны задержки роста тест-культуры для испытуемых образцов по сравнению со стандартом. Одна единица действия (1 ЕД) соответствует активность 0,6 мкг чистого кристаллического бензилпенициллина (в виде натриевой соли). Бензилпенициллин обладает высокой антибактериальной активностью, но спектр его действия ограничен. Препарат относится к антибиотикам, действующим преимущественно на грамположительные бактерии (рис. 29.3). К нему чувствительны грамположительные кокки (стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу, стрептококки, пневмококки), грамотрицательные кокки (менингококки, гонококки), палочки дифтерии (коринебактерии), сибиреязвенные палочки, возбудители газовой гангрены и столбняка (клостридии), спирохеты (в том числе бледная спирохета), некоторые патогенные грибы (например, актиномицеты). К бензилпенициллину резистентны семейство кишечных бактерий, кислотоустойчивые микобактерии туберкулеза, вирусы, риккетсии, простейшие, дрожжеподобные грибы. Все соли бензилпенициллина предназначены для парентерального применения, так как они разрушаются в кислой среде желудка. Хорошо растворимые бензилпенициллина натриевая и калиевая соли действуют относительно кратковременно (3-4 ч). Последним объясняется необходимость частых инъекций препаратов, что существенно осложняет их применение. В связи с этим возникла идея создания длительно действующих препаратов бензилпенициллина. Исследования развивались в двух направлениях. Одно из них основывалось на том, что бензилпенициллин выделяется из организма главным образом почками путем секреции эпителием почечных канальцев. Были синтезированы соединения (например, пробенецид), которые угнетают процесс секреции и тем самым задерживают бензилпенициллин в организме, пролонгируя его действие. В качестве длительно действующих препаратов большее значение приобрели плохо растворимые соли бензилпенициллина (бензилпенициллина новокаиновая соль, бициллины). Их вводят внутримышечно, и они медленно всасываются из места введения. Создание депо препаратов в мышечной ткани позволяет поддерживать необходимые концентрации антибиотиков в крови длительное время (табл. 29.3). Через гематоэнцефалический барьер в обычных условиях препараты бензилпенициллина не проникают.
Лактамные антибиотики, классификация. Пенициллины, классификация, механизм действия. Полусинтетические и комбинированные пенициллины, фармакокинетика, спектр действия, показания к применению, нежелательные эффекты.
Молекулы этих антибиотиков (бета-лактаминов) содержат бета-лактамное кольцо - лактонный цикл, включающий азот.
Бета-лактамные антибиотики ингибируют транспептидазу и, таким образом, нарушают синтез пептидогликана. Среди бета-лактамных антибиотиков выделяют:
1) пенициллины,
2) цефалоспорины,
3) карбапенемы,
4) монобактамы.
Полусинтетические пенициллины
Значительные возможности усовершенствования пенициллинов открылись с выделением их структурной основы - 6-аминопенициллановой кислоты.
Получают 6-аминопенициллановую кислоту путем ферментативного расщепления (имидазами) бензилпенициллина, а также путем его химического деацилирования.
ЛФ, ФИУ, ПФ. Занятие № 9
А. Основные положения
Химиотерапевтические препараты: определение.
Химиотерапевтическими средствами называются лекарственные средства, которые избирательно подавляют развитие и размножение микроорганизмов в организме человека.
Основные характеристики терапевтических средств.
Химиотерапевтические средства не оказывают заметного токсического действия на организм человека, обладают определённым антимикробным спектром, по отношению к ним наблюдается постоянное формирование лекарственно-устойчивых форм.
Важнейшие группы химиопрепаратов и механизм их действия.
Антибиотики: определение.
Лечебные препараты природного или синтетического происхождения, обладающие избирательной способностью подавлять или задерживать рост микроорганизмов.
Классификации антибиотиков по источнику получения.
По источнику получения антибиотики классифицируются на антибиотики грибкового происхождения, антибиотики актиномицетного происхождения (самая большая группа антибиотиков), антибиотики бактериального происхождения, антибиотики животного происхождения, антибиотики растительного происхождения, синтетические антибиотики.
Классификации антибиотиков по способу получения.
Природные антибиотики получают путём биологического синтеза, синтетические антибиотики получают путём химического синтеза, полусинтетические антибиотики получают комбинированным способом.
Классификации антибиотиков по механизму действия.
Антибиотики нарушают синтез бактериальной клеточной стенки (пенициллины и цефалоспорины), нарушают структуру и синтез цитоплазматической мембраны (полимиксины и полиены), нарушают структуру и синтез ДНК (хинолоны) и РНК (рифампицин), нарушают синтез белка (все остальные антибиотики, кроме перечисленных).
Классификации антибиотиков по спектру действия.
Антибиотики направленного действия активны в отношении только одного вида микроорганизмов (наиболее эффективные), антибиотики узкого спектра действия активны в отношении определенной группы видов микроорганизмов, антибиотики широкого спектра действия активны в отношении многих видов микроорганизмов (наименее эффективные).
Классификации антибиотиков по типу действия.
Антибиотики, обладающие бактерицидным (микробоцидным) действием, убивают бактерии (микроорганизмы), антибиотики, обладающие бактериостатическим (микробостатическим) действием, угнетают рост бактерий (микроорганизмов), но не убивают их.
Осложнения антибиотикотерапии.
К осложнениям антибиотикотерапии относятся: токсические реакции, развитие дисбактериоза, иммунопатологических реакций, негативное действие на плод, появление атипичных форм бактерий, формирование у микробов антибиотикоустойчивости.
Механизмы резистентности бактерий к антибиотикам.
Первичная (естественная, видовая) резистентность бактерий к антибиотикам обусловлена отсутствием мишени действия последних, вторичная (приобретённая) – может быть следствием мутационной или рекомбинационной (связанной с R-плазмидой, транспозонами) изменчивости.
Определение чувствительности бактерий к антибиотикам.
Чувствительность бактерий к антибиотикам определяют или полуколичественным методом дисков или количественным (с вычислением МИК и МБК) методом серийных разведений.
Б. Лекционный курс
В. Теоретический материал
| 20. Химиотерапевтические препараты | |
| 21. Антибиотики | |
| 22. Определение чувствительности бактерий к антибиотикам | |
| 22.1. Метод дисков | |
| 22.2. Метод серийных разведений |
ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
20.1. Основные характеристики химиотерапевтических средств
Химиотерапевтическими средствами называются лекарственные средства, которые избирательно подавляют развитие и размножение микроорганизмов в организме человека. От всех остальных химических веществ, обладающих антимикробным действием, химиотерапевтические препараты отличаются тремя основными характеристиками.
А. Химиотерапевтические средства не оказывают заметное токсическое действие на организм человека.
Б. У любого химиотерапевтического средства есть определенный антимикробный спектр – круг тех микроорганизмов, на которые оказывает угнетающее действие это средство. Нет ни одного химиотерапевтического средства, которое бы действовало на все известные микробы.
В. К сожалению, по отношению ко всем химиотерапевтическим средствам наблюдается постоянное формирование лекарственно-устойчивых форм микроорганизмов.
20.2. Важнейшие группы химиопрепаратов и механизм их действия
Все применяемые в современной медицине химиотерапевтические средства можно классифицировать на шесть основных групп.
А. Наиболее многочисленной и наиболее важной в практическом отношении группой химиотерапевтических средств являются антибиотики . Именно поэтому им посвящен отдельный раздел (см. ниже).
Б. Сульфаниламидные препараты являются антиметаболитами фолиевой кислоты и прекращают синтез этого жизненно важного для микробной клетки витамина.
В. Органические и неорганические соединения металлов, серы и т.п. элементов инактивируют ферменты микроорганизмов.
Г. Препараты нитрофуранового ряда нарушают биоэнергетические процессы бактериальной клетки.
Д. Отдельную группу составляют противогрибковые препараты. По механизму действия на микотическую клетку их можно в свою очередь разделить на пять групп.
1. Полиеновые антибиотики – амфотерицин В (Рис. 20.2-1), нистатин, леворин – прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны, вызывая повреждение последней. В результате клетка теряет жизненно важные макромолекулы, что, в свою очередь, вызывает необратимые нарушения ее функций.
2. Азолы – клортримазол, миконазол, кетоназол (низорал), флуконазол (дифлюкан) – блокируют активность ферментов, участвующих в синтезе эргостерола мембраны клетки грибной клетки, что вызывает эффект, аналогичный действию полиенов.
3. 5-фторцитозин (5-ФЦ) является антиметаболитом, ингибирующим синтез нуклеиновых кислот грибной клетки, часто используется в комбинации с амфотерицином В.
4. Гризеофульвин – антибиотик, ингибирующий микротубулярный аппарат клетки гриба, что влечет за собой прекращение её размножения.
5. Кроме того, существует большая группа препаратов для местного применения при поверхностных микозах – толнафтал, микозолон, микоспор, ламизил и многие другие.
АНТИБИОТИКИ
21.1. Классификации антибиотиков
Антибиотики определяют как лечебные препараты природного или синтетического происхождения, обладающие избирательной способностью подавлять или задерживать рост микроорганизмов. Такое определение, собственно, ничего не говорит о том, чем антибиотики отличаются от остальных химиопрепаратов. Когда-то антибиотиками называли антимикробные препараты природного происхождения, но с появлением синтетических антибиотиков эта отличительная черта исчезла. В результате антибиотики превратились в достаточно условную группу химиотерапевтических препаратов, которая выделяется больше по традиции, чем по каким-то конкретным признакам.
А. По источнику получения антибиотики классифицируются на шесть групп.
1. Антибиотики грибкового происхождения – пенициллины (продуцируются грибами рода Penicillium) и цефалоспорины (продуцируются грибами рода Cephalosporium).
2. Антибиотики актиномицетного (продуцируются различными видами рода Streptomyces) происхождения – самая большая группа антибиотиков, включающая более 80% от их общего количества.
3. Антибиотики бактериального происхождения, используемые в медицине, продуцируются некоторыми видами родов Bacillus и Pseudomonas.
4. Антибиотики животного происхождения продуцируются животными клетками, в том числе клетками человека (к таким антибиотикам относится, например, лизоцим).
5. Антибиотики растительного происхождения продуцируются растительными клетками (к таким антибиотикам относятся, например, фитонциды).
6. Синтетические антибиотики (хинолоны и фторхинолоны) получают искусственным путем.
Б. По способу получения
1. Природные антибиотики получают путем биологического синтеза – культивируют продуцент на искусственной питательной среде, а затем выделяют из нее антибиотик, который, как продукт жизнедеятельности, поступил в среду культивирования.
2. Синтетические антибиотики получают путем химического синтеза.
3. Полусинтетические антибиотики получают комбинированным способом: в молекуле природного антибиотика с помощью ряда химических реакций заменяют один или несколько атомов.
В. По механизму действия (Рис. 21.1-1) антибиотики классифицируются на четыре группы.
1. Беталактамные антибиотики (b-лактамы) нарушают синтез бактериальной клеточной стенки .
2. Полимиксины и полиены нарушают структуру и синтез цитоплазматической мембраны .
3. Две группы антибиотиков нарушают структуру и синтез нуклеиновых кислот : хинолоны (ДНК) и рифампицин (РНК).
4. Все остальные антибиотики нарушают синтез белка .
Г. По спектру действия антибиотики классифицируются на три группы.
1. Антибиотики направленного действия активны в отношении только одного вида микроорганизмов. Такие антибиотики наиболее эффективны.
2. Антибиотики узкого спектра действия активны в отношении определенной группы видов микроорганизмов.
3. Антибиотики широкого спектра действия активны в отношении многих видов микроорганизмов. Такие антибиотики наименее эффективны.
Д. По типу действия антибиотики классифицируются на две группы.
1. Антибиотики, обладающие бактерицидным (микробоцидным) действием , убивают бактерии (микроорганизмы).
2. Антибиотики, обладающие бактериостатическим (микробостатическим) действием , угнетают рост бактерий (микроорганизмов), но не убивают их.
21.2. Основные группы антибиотиков
В медицинской практике все антибиотики подразделяют на 14 основных групп в зависимости от их химической структуры и механизма действия (подробнее эти вопросы разбираются при изучении фармакологии).
А. Пенициллины (Рис. 21.2-1) бывают природные и полусинтетические.
1. К природным пенициллинам относятся бензилпенициллин (пенициллин g), феноксиметилпенициллин (пенициллин v), пролонгированные препараты пенициллина (бензатинпенициллин, его комбинации с бензилпенициллином – бициллины).
2. К полусинтетическим пенициллинам относятся аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин, бакампициллин, гетациллин, циклациллин и др.), изоксалиловые пенициллины (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин и др.), карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин), уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин и др.), другие пенициллины (амдиноциллин, темациллин), а также комбинации пенициллинов с ингибиторами беталактамаз (сульбактамом, клавулонатом, тазобактамом) – бетолактамазозащищенные пенициллины.
Б. Цефалоспорины бывают четырех поколений (генераций).
1. Цефалоспорины I поколения бывают парентеральные (цефазолин, цефалотин, цефапирин, цефрадин, цефалоридин и др.) и для приема внутрь (цефалексин, цефадроксил, цефрадин).
2. Цефалоспорины II поколения также бывают парентеральные (цефамандол, цефметазол, цефокситин, цефоницид, цефотетан, цефуроксим) и для приема внутрь (лоракарбеф, цефаклор, цефпрозил, цефуроксимаксетил).
3. И цефалоспорины III поколения бывают парентеральные (цефоперазон, цефоперазон/сульбактам, цефотаксим, цефсулодин, цефтазидим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефпирамид, моксалактам), а также для приема внутрь (цефетаметпивоксил, цефиксим, цефподоксим, цефтибутен).
4. Цефалоспорины же IV поколения бывают только парентеральные (цефепим, цефпиром, цефозопран, цефхином, цефклидин и др.).
В. К моноциклическим беталактамам (монобактамам) относятся азтреонам и куромонам.
Г. К карбапенемам (тиенамицинам) относятся тиенам (имепенем в комплексе с цилостатином – добавкой, предотвращающей почечную инактивацию имипенема), меропенем (меронем), панипенем.
Д. Аминогликозиды , подобно цефалоспоринам, бывают различных поколений.
1. К аминогликозидам I поколения относятся стрептомицин, неомицин, канамицин.
2. К аминогликозидам II поколения относятся гентамицин, тобрамицин, сизомицин.
3. К аминогликозидам III поколения относятся нетилмицин, амикацин.
Е. К макролидам относятся эритромицин, азитромицин, кларитромицин, мидекамицин.
Ж. Полимиксин М и полимиксин В составляют группу полимиксинов .
З. Тетрациклины , подобно пенициллинам, бывают природные и полусинтетические.
1. К природным тетрациклинам относятся тетрациклин и окситетрациклин.
2. К полусинтетическим тетрациклинам относятся метациклин, миноциклин, доксициклин, морфоциклин, ролитетрациклин.
И. Хинолоны и фторхинолоны , как и цефалоспорины, бывают четырех поколений.
1. К I поколению относятся налидиксовая кислота и оксолиновая кислота.
2. Ко II поколению относятся норфлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, флероксацин, эноксацин.
3. К III поколению относятся левофлоксацин и ломефлоксацин.
4. К IV поколению относятся клинафлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин.
К. Ристомицин, ванкомицин и тейкопланин составляют группу гликопептидов .
Л. Линкомицин и клиндамицин составляют группу линкозаминов .
М. Из оксазолидинонов в нашей стране разрешен к применению линезолид (зивокс).
Н. 13 группа носит название «антибиотики разных групп » и включает в себя хлорамфеникол (левомицетин), фузидин (фузидиевая кислота), рифампицин, рифабутин, фосфомицин, мупироцин и спектиномицин.
О. Последнюю, 14 группу, составляют полиены (см. раздел 20.2.Д.1).
21.3. Осложнения антибиотикотерапии
Осложнения антибиотикотерапии можно условно разделить на две группы.
А. По отношению к макроорганизму (т.е. организму человека) антибиотикотерапия может привести к четырем основным группам нежелательных последствий.
1. Антибиотикотерапия может вызывать токсические реакции .
а. Некоторые антибиотики могут неблагоприятно действовать на те или иные органы. Такой эффект описывается как прямое токсическое действие (или органотропное ).
б. Кроме этого, антибиотики могут вызывать массовую гибель микроорганизмов, сопровождающуюся высвобождением из погибших бактерий токсических продуктов распада – например, эндотоксина, – что приведет к ухудшению самочувствия пациента (так называемый феномен Герца-Геймера ).
2. Антибиотикотерапия может привести к развитию дисбактериоза .
а. Дисбактериоз, в свою очередь, может быть причиной развития вторичных эндогенных инфекций, вызванных условно-патогенной микрофлорой.
б. Кроме того, при дисбактериозе повышена восприимчивость макроорганизма к патогенным микробам .
3. Антибиотикотерапия может быть причиной развития иммунопатологических реакций : аллергии, иммунодефицита.
4. Антибиотики могут оказывать тератогенное действие (т.е. оказывать негативное действие на плод).
Б. По отношению к микроорганизму антибиотикотерапия может привести к двум основным группам нежелательных последствий.
1. Антибиотики могут индуцировать появление атипичных форм бактерий, которые трудно идентифицировать (например, L-форм).
2. К сожалению, микробы обладают способностью вырабатывать устойчивость к любому антибиотику. Уже через 1 – 3 года после начала клинического применения нового антибиотика появляются устойчивые к нему бактерии, а через 10 – 20 лет его применения формируется полная устойчивость к препарату у микроорганизмов данной местности (или страны, где применяется антибиотик).
21.4. Принципы рациональной антибиотикотерапии
Чтобы свести к минимуму негативные последствия применения антибиотиков, следует соблюдать пять основных принципов рациональной антибиотикотерапии, а также так называемое правило тактического предпочтения и ограничения применения антибиотиков .
А. Микробиологический принцип требует применять антибиотики по результатам антибиотикограммы. Применять антибиотики с профилактической целью, а также проводить антибиотикотерапию, не дожидаясь бактериологического исследования обоснованно только у больных со злокачественными новообразованиями, а также у пациентов, получающих цитостатики или иммунодепрессанты – при наличии у них гранулоцитопении и лихорадки.
Б. Фармакологический принцип требует соблюдения при антибиотикотерапии правильной дозировки, применения адекватных методов его введения, соблюдение необходимой продолжительности антибиотикотерапии, знания фармакокинетики препарата, его сочетаемости с другими лекарственными препаратами, применения комбинированной терапии в случае длительного лечения.
В. Клинический принцип требует применять антибиотики в строгой зависимости от состояния больного.
Г. Эпидемиологический принцип требует принимать во внимание при антибиотикотерапии антибиотикоустойчивость микробов данного отделения, больницы, целого региона.
Д. Фармацевтический принцип требует учитывать срок годности и правила хранения препарата.
Е. Правило тактического предпочтения и ограничения применения антибиотиков позволяет избегать неоправданно широкого применения антибиотиков (что служит основной причиной широкого распространения антибиотикоустойчивых форм микроорганизмов).
1. Назначение антибиотиков обязательно при стрептококковой инфекции (ангина, скарлатина, рожистое воспаление).
2. Назначение антибиотиков целесообразно при острой респираторной инфекции с признаками пневмонии, отита, гнойного синусита, а также при острой кишечной инфекции с кровянистым (дизентериеподобным) стулом.
3. Антибиотики не применяются при всех остальных острых респираторных инфекциях, острых кишечных инфекциях с водянистой диареей и необнаруженным возбудителем (в т.ч. у детей, не зависимо от возраста), а также при лихорадке, лейкоцитозе, палочкоядерном сдвиге, бактериальная природа которых не доказана.
21.5. Механизмы резистентности бактерий к антибиотикам
Механизм резистентности бактерий к антибиотикам может быть первичным и вторичным.
А. По первичному механизму развивается естественная, или видовая, резистентность к антибиотику. Например, микоплазмы устойчивы к беталактамам, потому что они не обладают клеточной стенкой (отсутствует мишень действия антибиотика).
Б. Вторичный механизм приводит к развитию приобретенной резистентности.
1. Приобретенная резистентность к антибиотику может быть следствием мутации в генах или переноса генов, контролирующих синтез клеточной стенки, цитоплазматической мембраны, рибосомальных или транспортных белков.
2. Приобретенная резистентность может быть также следствием переноса r-генов R-плазмидами (резистентность к нескольким антибиотикам сразу) или транспозонами (резистентность к одному антибиотику).
21.6. Борьба с развитием антибиотикоустойчивости у микроорганизмов
Чтобы свести к минимуму развитие у микробов антибиотикоустойчивости, следует придерживаться шести принципов.
А. Применять антибиотики строго по показаниям.
Б. Избегать применения антибиотиков с профилактической целью.
В. Через 10 – 15 дней антибиотикотерапии производить смену препарата.
Г. По возможности использовать антибиотики направленного или узкого спектра действия.
Д. Через определенное время производить смену применяемых антибиотиков не только в отделении, больнице, но и в регионе.
Е. Ограниченно применять антибиотики в ветеринарии.
Похожая информация.
Химиотерапия – это метод лечения рака, при котором используются химические вещества, одно или несколько лекарств против рака (химиотерапевтические средства), которые предоставляются в рамках стандартизированного режима химиотерапии. Химиотерапия может использоваться в лечебных целях (и почти всегда включает в себя комбинации препаратов), или же она может использоваться для продления жизни или уменьшения симптомов (паллиативная химиотерапия). Химиотерапия является одной из основных категорий медицинской онкологии (медицинская дисциплина, посвященная фармакотерапии рака). При обычном употреблении, термин «химиотерапия» означает использование весьма неспецифических внутриклеточных ядов, особенно в отношении ингибирования процесса клеточного деления, известного как митоз, и исключает агенты, которые более селективно блокируют внеклеточные сигналы роста (т.е. блокаторы сигнальной трансдукции). По чисто историческим причинам, блокада сигналов, стимулирующих рост, поступающих от классических эндокринных гормонов (главным образом, эстрогенов при раке молочной железы и андрогенов при раке предстательной железы), известна как гормональная терапия, в то время как блокада других влияний стимуляторов роста (особенно связанных с рецепторными тирозинкиназами) известна как таргетная терапия (неудачный термин, который может означать, что гормональная терапия и химиотерапия не имеют определенных молекулярных мишеней, хотя это не так).
Важно отметить, что применение препаратов (будь то химиотерапия, гормональная терапия или таргетная терапия) составляет «системную терапию» рака, поскольку эти препараты вводятся в кровоток и, следовательно, в принципе, способны лечить рак в любой анатомической локализации в организме. Системная терапия часто используется в сочетании с другими методами, которые представляют собой «местную терапию» (т.е. лечение, эффективность которого ограничена анатомической областью, где оно применяется) рака, например, лучевая терапия, хирургия, и / или гипертермия. Традиционные химиотерапевтические агенты являются цитотоксическими, поскольку они вмешиваются в процесс клеточного деления (митоз), но раковые клетки отличаются друг от друга в их восприимчивости к этим агентам. В значительной степени, химиотерапия может рассматриваться как способ повреждения клеток, который затем может привести к гибели клеток, если инициируется апоптоз. Многие из побочных эффектов химиотерапии могут быть прослежены до повреждения нормальных клеток, которые быстро делятся и, таким образом, чувствительны к анти-митотическим препаратам: клетки в костном мозге, желудочно-кишечном тракте, а также волосяных фолликулах. Это приводит к наиболее распространенным побочным эффектам химиотерапии: миелосупрессии (снижение производства клеток крови, а, следовательно, иммунодефициту), мукозиту (воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта) и алопеции (выпадение волос). Из-за воздействия на клетки иммунной системы (особенно лимфоциты), химиотерапевтические препараты часто находят применение для лечения целого ряда заболеваний, которые возникают в результате гиперактивности иммунной системы против самой себя (так называемый аутоиммуннитет). К ним относятся ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз, васкулит и многие другие.
Стратегии лечения
Есть целый ряд стратегий применения химиотерапевтических препаратов, используемых сегодня. Химиотерапия может применяться в лечебных целях, или же для продления жизни или смягчения симптомов. Химиотерапия с комбинированной модальностью включает в себя применение препаратов в сочетании с другими способами лечения рака, такими как лучевая терапия, хирургическое вмешательство и / или гипертермическая терапия. Индукционная химиотерапия является первой линией терапии рака с использованием химиотерапевтического препарата. Этот тип химиотерапии используется в лечебных целях. Консолидационная химиотерапия используется после ремиссии, чтобы продлить общее время без признаков заболевания и улучшить общую выживаемость. Применяется такой препарат, который применялся до ремиссии. Интенсификационная химиотерапии идентична консолидационной химиотерапий, однако при ней используется другое лекарство. Комбинированная химиотерапия включает лечение пациента целым рядом различных препаратов одновременно. Препараты различаются по механизму и побочным эффектам. Наиболее важным преимуществом является сведение к минимуму шансов развития резистентности к любому из препаратов. Кроме того, препараты часто могут быть использованы в более низких дозах, что снижает токсичность. Неоадъювантная химиотерапия дается до местного лечения, такого как хирургия, и предназначена для уменьшения первичной опухоли. Она также применяется при видах рака с высоким риском микрометастатического заболевания. Адъювантная химиотерапия применяется после местного лечения (лучевая терапия или хирургическое вмешательство). Она может быть использована, когда имеется мало свидетельств о раке, но есть риск рецидива. Она также полезна для уничтожения любых раковых клеток, которые распространились на другие части тела. Эти микрометастазы можно лечить с помощью адъювантной химиотерапии, что может уменьшить частоту рецидивов, вызванных этими вкрапленными клетками. Поддерживающая химиотерапия – это повторное лечение низкими дозами для продления ремиссии. Резервная химиотерапия или паллиативная химиотерапия применяется без лечебной цели, и предназначена для того, чтобы просто снизить опухолевую нагрузку и увеличить продолжительность жизни. Для этих режимов лечения, в общем, ожидается лучший профиль токсичности. Все режимы химиотерапии требуют, чтобы пациент был способен проходить лечение. Общее состояние больного часто используется в качестве меры для определения того, может ли пациент проходить химиотерапию, и требуется ли снижение дозы. Поскольку только часть клеток в опухоли умирают при каждой процедуре (фракциональное уничтожение), для продолжения уменьшения размера опухоли должны быть введены повторные дозы. В современных режимах химиотерапии используется циклическое медикаментозное лечение, при этом частота и продолжительность лечения ограничиваются токсичностью лечения для пациента.
Эффективность
Эффективность химиотерапии зависит от типа и стадии рака. Общая эффективность может варьироваться от полного излечения, как при некоторых видах рака, например, некоторых лейкозов, неэффективного лечения, например, в случае некоторых опухолей головного мозга, до полной бесполезности в других видах рака, таких как большинство видов немеланомного рака кожи.
Дозировка
Подбор правильной дозировки для химиотерапии может быть трудным: если доза будет слишком низкой, то лечение будет неэффективным против опухоли, в то время как чрезмерно высокая доза вызовет токсичность (побочные эффекты), неприемлемую для пациента. Стандартный метод определения дозировки для химиотерапии основан на вычисленной площади поверхности тела (ППТ). ППТ обычно рассчитывается с использованием математической формулы или номограммы, в которую включены такие параметры, как вес и рост пациента. Эта формула была первоначально получена в 1916 году в исследовании, когда ученые попытались перевести лекарственные дозы, установленные на лабораторных животных, в эквивалентные дозы для человека. В исследовании участвовало только 9 человек. После введения в медицинскую практику химиотерапии (в 1950-х годах), формула ППТ была принята в качестве официального стандарта для дозирования химиотерапии из-за отсутствия лучшего варианта. В последнее время, действенность этого метода при расчете единых доз была поставлена под сомнение. Причина этого заключается в том, что формула учитывает только рост и вес индивидуума. Абсорбция лекарственного средства и его выведение из организма зависят от множества факторов, включая возраст, пол, обмен веществ, болезненное состояние, функции органа, взаимодействия с другими веществами, генетику и степень ожирения, что оказывает значительное влияние на реальную концентрацию препарата в кровотоке пациента. В результате, существует высокая степень изменчивости в системной концентрации лекарственного средства химиотерапии у пациентов, которым вводили дозу в соответствии с ППТ. Была продемонстрирована более чем 10-кратная изменчивость для многих лекарственных средств. Другими словами, если два пациента получают одинаковую дозу данного препарата на ППТ, концентрация этого препарата в крови одного пациента может быть в 10 раз выше, или ниже, по сравнению с другим пациентом. Эта изменчивость характерна для многих химиотерапевтических препаратов, дозируемых по ППТ, и была продемонстрирована в исследовании 14 распространенных препаратов химиотерапии. Результат этой фармакокинетической вариабельности среди пациентов состоит в том, что многие пациенты не получают правильную дозу для достижения оптимальной эффективности лечения с минимальными токсическими побочными эффектами. У некоторых пациентов случается передозировка, в то время как у других используется заниженная доза. Например, в рандомизированном клиническом исследовании, исследователи обнаружили, что 85% пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших 5-фторурацил (5-ФУ), не получали оптимальную терапевтическую дозу при дозировании по ППТ, 68% получали заниженную дозу и у 17% была обнаружена передозировка. Недавно в научной среде разразился спор по поводу использования ППТ для расчета дозы химиотерапии для пациентов, страдающих ожирением. Из-за более высокой ППТ, врачи часто произвольно уменьшают дозу, которая устанавливается по формуле ППТ, из-за страха передозировки. Во многих случаях, это может привести к неоптимальному лечению. Несколько клинических исследований показали, что при установлении индивидуального режима дозирования химиотерапии для достижения оптимального системного воздействия лекарственного средства, результаты лечения улучшаются и токсические побочные эффекты уменьшаются. В клиническом исследовании 5-FU, приведенном выше, пациенты, доза которых была скорректирована для достижения предопределенного целевого воздействия, продемонстрировали 84% улучшение в скорости реакции на лечение и шестимесячное улучшение в показателях общей выживаемости (ОВ) по сравнению с пациентами, дозируемыми по ППТ. В том же исследовании, исследователи сравнили частоту обычной токсичности, связанной с 5-FU, между пациентами, принимавшими скорректированную дозу и пациентами, дозированными по ППТ. Распространенность изнурительной диареи была снижена с 18% в группе ППТ до 4% в группе пациентов, принимавших скорректированную дозу. Были устранены серьезные гематологические побочные эффекты. Из-за пониженной токсичности, пациенты со скорректированными дозами смогли продолжать лечение в течение более длительных периодов времени. Пациенты, получавшие дозу препарата в соответствии с их ППТ, лечились в общей сложности 680 месяцев, в то время как пациенты со скорректированной дозой лечились в общей сложности 791 месяц. Завершение курса лечения является важным фактором в достижении лучших результатов лечения. Аналогичные результаты были получены в исследовании с участием пациентов с колоректальным раком, получавших популярную схему лечения FOLFOX. Частота серьезной диареи была снижена с 12% в группе, дозированной по ППТ, до 1,7% в группе со скорректированной дозой, и частота тяжелого мукозита была снижена с 15% до 0,8%. Исследование FOLFOX также продемонстрировало улучшение результатов лечения. Частота положительного ответа увеличилась с 46% в группе, дозированной по ППТ, до 70% в группе скорректированой дозы. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) улучшились через шесть месяцев в группе со скорректированной дозой. Одним из подходов, который может помочь врачам индивидуализировать режим дозирования при химиотерапии, является измерение уровней препарата в плазме крови с течением времени и коррекция дозы в соответствии с формулой или алгоритмом для достижения оптимального воздействия. С помощью установленного целевого воздействия для оптимизации эффективности лечения с минимальной токсичностью, дозирование может быть персонифицировано для достижения целевого воздействия и оптимальных результатов для каждого пациента. Такой алгоритм был использован в клинических испытаниях, указанных выше, и привел к значительному улучшению результатов лечения. Онкологи уже могут индивидуально подбирать дозирование некоторых лекарств от рака, на основании их воздействия. Дозирование карбоплатина и бусульфана основывается на результатах анализов крови, для вычисления оптимальной дозы для каждого пациента. Простые анализы крови также доступны для оптимизации дозы метотрексата, 5-FU, паклитаксела и доцетаксела.
Типы
Алкилирующие агенты
Алкилирующие агенты являются старейшей группой химиопрепаратов, используемых на сегодняшний день. Первоначально их получали из горчичного газа, используемого во время Первой мировой войны. В настоящее время существует много типов алкилирующих агентов. Они называются так благодаря их способности алкилировать много молекул, включая белки, РНК и ДНК. Эта способность ковалентно связываться с ДНК с помощью их алкильной группы является основной причиной их противоракового действия. ДНК состоит из двух нитей, и молекулы могут либо связываться дважды в одну нить ДНК (внутрицепочная поперечная сшивка), или могут связываться один раз с обеими нитями (межнитевая поперечная сшивка). Если клетка пытается реплицировать сшитой ДНК во время деления клетки, или пытается восстановить ее, нити ДНК могут разрушиться. Это приведет к форме программируемой гибели клеток, которая называется апоптозом. Алкилирующие агенты будут действовать в любой точке клеточного цикла, и, таким образом, являются лекарственными препаратами, независимыми от клеточного цикла. По этой причине, эффект, который эти препараты оказывают на клетки, зависит от дозы; фракция клеток, которые умирают, прямо пропорциональна дозе препарата. Подтипы алкилирующих агентов: азотистый иприт, нитрозомочевины, тетразины, азиридины, цисплатины и их производные, а также неклассические алкилирующие агенты. Азотистые иприты включают мехлорэтамин, циклофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, ифосфамид и бусульфан. Нитрозомочевины включают N-нитрозо-N-метилмочевину (MNU), кармустин (BCNU), ломустин (CCNU) и семустин (MeCCNU), фотемустин и стрептозотоцин. Тетразины включают дакарбазин, митозоломид и темозоламид. Азиридины включают препараты Thiotepa, mytomycin и diaziquone (AZQ). Цисплатин и его производные включают цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин. Эти препараты ухудшают функцию клеток путем образования ковалентных связей с амино-, карбоксильными, сульфгидрильными и фосфатными группами в биологически важных молекулах. Неклассические алкилирующие агенты включают прокарбазин и гексаметилмеламин.
Антиметаболиты
Антиметаболиты представляют собой группу молекул, которые препятствуют синтезу ДНК и РНК. Многие из них имеют подобную строительным блокам ДНК и РНК структуру. Строительные блоки представляют собой нуклеотиды; молекулу, содержащую нуклеотидное основание, сахар и фосфатную группу. Нуклеоснования подразделяются на пурины (гуанин и аденин) и пиримидины (цитозин, тимин и урацил). Антиметаболиты напоминают либо нуклеотидные основания, либо нуклеозиды (нуклеотид без фосфатной группы), но имеют измененные химические группы. Эти препараты оказывают свое действие либо путем блокирования ферментов, необходимых для синтеза ДНК, или же оказываются включенными в ДНК или РНК. Ингибируя ферменты, участвующие в синтезе ДНК, они предотвращают митоз, потому что ДНК не может дублировать сама себя. Кроме того, после ошибки включения молекул в ДНК может произойти повреждение ДНК и индуцируется программируемая гибель клеток (апоптоз). В отличие от алкилирующих агентов, антиметаболиты зависят от клеточного цикла. Это означает, что они работают только в определенной части клеточного цикла, в этом случае, в S-фазе (фаза синтеза ДНК). По этой причине, при определенной дозе, при увеличении дозы будет наблюдаться эффект плато и отсутствие пропорционального увеличения смерти клеток. Подтипы антиметаболитов: анти-фолаты, фторпиримидины, аналоги дезоксинуклеозида и тиопурины. Анти-фолаты включают метотрексат и пеметрексед. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу (DHFR), фермент, который регенерирует тетрафолат из дигидрофолата. Когда фермент ингибируется метотрексатом, уменьшаются клеточные уровни коферментов фолата. Они необходимы для производства тимидилата и пурина, оба из которых необходимы для синтеза ДНК и деления клеток. Пеметрексед является еще одним анти-метаболитом, который влияет на производство пурина и пиримидина, и, следовательно, также ингибирует синтез ДНК. В первую очередь, он ингибирует фермент тимидилатсинтазы, но также оказывает влияние на дигидрофолатредуктазу, аминоимидазол-карбоксамид-рибонуклеотид формилтрансферазу и глицинамид-рибонуклеотид формилтрансферазу. Фторпиримидины включают фторурацил и капецитабин. Фторурацил является аналогом нуклеооснования, который метаболизируется в клетках с образованием, по меньшей мере, двух активных продуктов; 5-флуоурудин монофосфата (FUMP) и 5-фтор-2"-дезоксиуридин 5"-фосфата (fdUMP). FUMP включается в РНК и fdUMP ингибирует фермент тимидилатсинтазы; оба события приводят к гибели клеток. Капецитабин является пролекарством 5-фторурацила, которое расщепляется в клетках для получения активного лекарственного средства. Аналоги дезоксинуклеозида включают цитарабин, гемцитабин, децитабин, Vidaza, Флударабин, неларабин, кладрибин, Clofarabine и Pentostatin. Тиопурины включают тиогуанин и меркаптопурин.
Антимикротубулиновые агенты
Антимикротрубочковые агенты – это химические вещества растительного происхождения, которые блокируют деление клеток, предотвращая функцию микротрубочек. Микротрубочки являются важной клеточной структурой, состоящей из двух белков; альфа-тубулина и бета-тубулина. Они представляют собой полые стержнеобразные структуры, которые необходимы для деления клеток, среди других клеточных функций. Микротрубочки – это динамические структуры, а это значит, что они постоянно находятся в состоянии сборки и разборки. Алкалоиды барвинка и таксаны – это две основные группы антимикротрубочковых агентов, и, хотя обе группы препаратов вызывают дисфункцию микротрубочек, механизмы их действия полностью противоположны. Алкалоиды барвинка предотвращают образование микротрубочек, в то время как таксаны предотвращают разборку микротрубочек. Таким образом, они предотвращают завершение митоза раковых клеток. После этого происходит клеточный цикл, который индуцирует запрограммированную гибель клетки (апоптоз). Кроме того, эти препараты могут влиять на рост кровеносных сосудов, важный процесс, который используют опухоли для того, чтобы расти и метастазировать. Алкалоиды барвинка получают из Мадагаскарского барвинка, Катарантуса Розового (ранее известного как барвинок розовый). Они связываются со специфическими участками на тубулине, ингибируя сборку тубулина в микротрубочки. Оригинальные алкалоиды барвинка являются полностью естественными химическими веществами, которые включают винкристин и винбластин. После успеха этих препаратов, были произведены полусинтетические алкалоиды барвинка: винорелбин, виндезин и винфлунин. Эти препараты являются специфичными в отношении клеточного цикла. Они связываются с молекулами тубулина в S-фазе и предотвращают образование микротрубочек, необходимое для М-фазы. Таксаны являются природными и полусинтетическими препаратами. Первый лекарственный препарат из этого класса, паклитаксел, первоначально был извлечен из дерева тихоокеанский тис, Taxus brevifolia. В настоящее время этот препарат, а также другой препарат из этого класса, доцетаксел, получают полусинтетически из химического вещества, содержащегося в коре другого дерева – тиса ягодного. Эти препараты способствуют стабильности микротрубочек, предотвращая их разборку. Паклитаксел предотвращает клеточный цикл на границе G2-M, в то время как доцетаксел оказывает свое действие во время S-фазы. Таксаны трудны в разработке в качестве лекарственных средств, так как они плохо растворимы в воде . Подофиллотоксин – это противоопухолевый лигнан, получаемый в основном из растения подофилл (Podophyllum peltatum) и гималайский подофилл (Podophyllum hexandrum или Podophyllum emodi). Он обладает противомикротрубочковой активностью, и его механизм действия аналогичен алкалоидам барвинка в том, что он связывается с тубулином, подавляя образование микротрубочек. Подофиллотоксин используется для производства двух других препаратов с различными механизмами действия: этопозид и тенипозид.
Ингибиторы топоизомеразы
Ингибиторы топоизомеразы – это препараты, которые влияют на активность двух ферментов: топоизомераза I и топоизомераза II. Когда разматывается двухцепочечная спираль ДНК, во время репликации ДНК или транскрипции, например, прилегающая закрытая ДНК становится более жесткой (образуя супервитки), что по виду напоминает внутренности середины скрученной веревки. Стресс, вызванный этим эффектом, отчасти вызывается ферментами топоизомеразы. Они производят одно- и двунитевые разрывы в ДНК, снижая напряжение в цепи ДНК. Это способствует нормальному раскручиванию ДНК во время репликации или транскрипции. Ингибирование топоизомеразы I или II препятствует обоим этим процессам. Два ингибитора топоизомеразы I, иринотекан и топотекан, полусинтетически получают из камптотецина, который получают из китайского декоративного дерева Камптотека. Препараты, которые нацелены на топоизомеразу II, можно разделить на две группы. Ингибиторы топоизомеразы II вызывают повышение уровней ферментов, связанных с ДНК. Это предотвращает репликацию и транскрипцию ДНК, вызывает разрывы ДНК и приводит к запрограммированной клеточной гибели (апоптозу). Эти средства включают этопозид, доксорубицин, митоксантрон и тенипозил. Вторая группа, каталитические ингибиторы – лекарственные средства, которые блокируют активность топоизомеразы II, и, следовательно, предотвращают синтез и трансляцию ДНК, так как ДНК не может должным образом раскрутиться. Эта группа включает в себя новобиоцин, merbarone и акларубицин, которые также имеют другие важные механизмы действия.
Цитотоксические антибиотики
Цитотоксические антибиотики – это группа препаратов, которые имеют различные механизмы действия. Общим в них является то, что они прерывают деление клеток. Наиболее важной подгруппой этих препаратов являются антрациклины и блеомицины; другие известные примеры включают митомицин С, митоксантрон и актиномицин. Среди антрациклинов, первыми были разработаны доксорубицин и даунорубицин, которые были получены из бактерии Streptomyces peucetius. Производные этих соединений включают эпирубицин и идарубицин. Другие препараты из группы антрациклинов, используемые в клинической практике, - это пирарубицин, акларубицин и митоксантрон. Механизм действия антрациклинов включает интеркаляцию ДНК (вставку молекулы между двумя нитями ДНК), создание свободных радикалов, обладающих высокой реакционной способностью, которые повреждают межклеточные молекулы; и ингибирование топоизомеразы. Актиномицин представляет собой сложную молекулу, которая интеркалирует ДНК и предотвращает синтез РНК. Блеомицин, гликопептид, изолированный из Streptomyces verticillus, также встраивается в ДНК, но производит свободные радикалы, которые повреждают ДНК. Это происходит, когда блеомицин связывается с ионом металла, проходит химическое восстановление и вступает в реакцию с кислородом. Митомицин – цитотоксический антибиотик со способностью алкилировать ДНК.
Введение в организм
Большинство препаратов химиотерапии применяются внутривенно, хотя ряд веществ могут быть введены перорально (например, мелфалан, бусульфан, капецитабин). Существует множество внутривенных способов введения лекарственных средств, известных как сосудистые устройства доступа. К ним относятся инфузионное устройство с иглой-бабочкой, периферическая канюля, срединный катетер, периферийно вставленный центральный катетер, центральный венозный катетер и имплантируемый порт. Устройства имеют различные применения в отношении продолжительности лечения химиотерапией, способов доставки и видов химиотерапевтических веществ. В зависимости от пациента, вида рака, стадии рака, типа химиотерапии и дозировки, внутривенную химиотерапию можно использовать стационарно или амбулаторно. Для непрерывного, частого или длительного внутривенного введения химиотерапии, в сосудистую систему могут быть хирургическим путем вставлены различные системы, чтобы сохранить доступ лекарства в организм. Обычно используемые системы - Hickman line, the Port-a-Cath, and thePICC line. Они имеют более низкий риск инфекции, гораздо меньший риск флебита или кровоподтеков, и не связаны с необходимостью в повторного введения периферических канюль. Изолированная перфузия конечности (часто используется при меланоме), или изолированное вливание препарата химиотерапии в печень или легкое, были использованы для лечения некоторых опухолей. Основная цель этих подходов заключается в предоставлении очень высокой дозы химиотерапии в опухолевых участках, не вызывая сильного системного повреждения. Эти подходы могут помочь контролировать одиночные или ограниченные метастазы, но они по определению не носят системный характер, и, следовательно, не лечат распределенные метастазы или микрометастазы. Местные химиотерапевтические препараты, такие как 5-фторурацил, используются для лечения некоторых случаев немеланомного рака кожи. Если рак влияет на центральную нервную систему, или связан с менингеальной болезнью, может применяться интратекальная химиотерапия.
Побочные эффекты
Химиотерапевтические методы имеют ряд побочных эффектов, которые зависят от типа используемых препаратов. Наиболее часто используемые препараты влияют, в основном, на быстро делящиеся клетки организма, такие как клетки крови и клетки, выстилающие полости рта, желудка и кишечника. Токсичность химиотерапии может возникнуть сразу после введения, в течение нескольких часов или дней, или проявляться хронически, от нескольких недель до нескольких лет.
Иммунодепрессанты и миелосупрессия
Практически все химиотерапевтические препараты могут вызывать угнетение иммунной системы, часто парализующее костный мозг и приводящее к уменьшению уровней лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Анемия и тромбоцитопения могут улучшиться при переливании крови. Нейтропения (уменьшение числа нейтрофильных гранулоцитов ниже 0,5 х 109 / л) может быть улучшена при введении синтетических G-CSF (гранулоцит-колониестимулирующих факторов, например, филграстим, ленограстим). В случае очень тяжелой миелосупрессии, которая происходит при некоторых режимах лечения, разрушаются практически все стволовые клетки костного мозга (клетки, которые производят белые и красные кровяные клетки), а это означает необходимость трансплантации аллогенных или аутологичных клеток костного мозга. (При аутогенной трансплантации клеток костного мозга, клетки удаляются из организма пациента до лечения, их количество увеличивается и затем они повторно вводятся в организм. При аллогенной трансплантации клеток костного мозга, источником является донор). Тем не менее, у некоторых пациентов по-прежнему развивается заболевание из-за этого вмешательства в костный мозг. Хотя пациентам рекомендуется мыть руки, избегать контактов с больными людьми, а также предпринимать другие шаги для сокращения инфекции, около 85% инфекций происходят из-за естественных микроорганизмов, находящихся в желудочно-кишечном тракте пациента (в том числе в полости рта) и коже. Это может проявляться в виде системных инфекций, таких как сепсис, или в виде локализованных вспышек, таких как простой герпес, опоясывающий лишай или другие виды инфекций Herpesviridea. Иногда химиотерапия откладывается, потому что иммунная система подавлена до критически низкого уровня. В Японии, правительство одобрило использование некоторых лекарственных грибов, таких как траметес разноцветный, для противодействия подавлению иммунной системы у пациентов, подвергающихся химиотерапии.
Тифлит
В связи с подавлением иммунной системы, тифлит является «опасным для жизни желудочно-кишечным осложнением при химиотерапии». Тифлит – это кишечная инфекция, которая может проявляться через следующие симптомы: тошнота, рвота, понос, вздутие живота, лихорадка, озноб или боль и чувствительность брюшной полости. Тифлит – состояние, требующее неотложной медицинской помощи. Оно имеет очень плохой прогноз и часто оканчивается смертельным исходом без своевременной диагностики и лечения. Успешное лечение зависит от ранней диагностики с высоким индексом подозрительности и с использованием КТ-сканирования, консервативного лечения для неосложненных случаев заболевания, а иногда с использованием гемиколэктомии с согласия пациента для предотвращения рецидива.
Желудочно-кишечные расстройства
Тошнота, рвота, анорексия, диарея, спазмы в животе, запоры являются распространенными побочными эффектами химиотерапевтических препаратов, которые убивают быстро делящиеся клетки. Недоедание и обезвоживание могут наблюдаться в том случае, когда пациент не потребляет достаточного количества пищи и питья, или когда пациента часто рвет в результате желудочно-кишечного повреждения. Это может привести к быстрой потере веса, а иногда и к увеличению веса, если пациент ест слишком много в попытке снизить тошноту или изжогу. Увеличение веса также может быть вызвано некоторыми стероидными препаратами. Эти побочные эффекты могут часто быть уменьшены или устранены при приеме противорвотных препаратов. Часто рекомендуются меры по самообслуживанию, такие как частый прием пищи небольшими порциями и питье прозрачных жидкостей или имбирного чая. В общем, это временный эффект, который часто проходит в течение недели после окончания лечения. Тем не менее, высокий индекс подозрения уместен, так как понос и вздутие живота также являются симптомами тифлита, очень серьезного и потенциально опасного для жизни состояния, которое требует немедленного лечения.
Анемия
Анемия у онкологических больных может быть комбинированным исходом болезни, вызванным миелосупрессивной химиотерапией, а также возможными причинами, связанными с раком, такими как кровотечение, разрушение клеток крови (гемолиз), наследственное заболевание, нарушение функции почек, недостаточность питания и / или анемия хронических заболеваний. Способы смягчения анемии включают введение гормонов, чтобы увеличить производство крови (эритропоэтин), железа и переливания крови. Миелосупрессивная терапия может вызывать склонность к кровотечению, что приводит к анемии. Лекарственные препараты, которые быстро убивают делящиеся клетки или клетки крови, могут уменьшить количество тромбоцитов в крови, что может привести к ушибам и кровотечениям. Крайне низкое количество тромбоцитов может быть временно увеличено путем переливания тромбоцитов. Разрабатываются новые препараты для увеличения количества тромбоцитов во время химиотерапии. Иногда химиотерапия откладывается, чтобы восстановить количество тромбоцитов.
Усталость
Усталость может быть следствием рака или его лечения. Усталость может длиться в течение от нескольких месяцев до нескольких лет после лечения. Одной из физиологических причин усталости является анемия, которая может быть вызвана химиотерапией, хирургией, лучевой терапией, первичными и метастатическими заболеваниями и / или истощением. Анаэробные упражнения полезны в снижении усталости у людей с солидными опухолями.
Тошнота и рвота
Тошнота и рвота являются одними из самых неприятных побочных эффектов лекарственных средств для лечения рака. В 1983 году Коутс и др. обнаружили, что пациенты, получающие химиотерапию, определяют тошноту и рвоту в качестве первого и второго из наиболее серьезных побочных эффектов. До 20% пациентов, получающих высокую дозу рвотных препаратов, откладывали, или даже отказывались, от потенциально лечебных процедур. Тошнота и рвота, индуцированные химиотерапией, часто встречаются при приеме большого количества средств от рака и при некоторых формах рака. С 1990-х годов, было разработано и коммерциализовано несколько новых классов противорвотных средств, ставших почти универсальным стандартом в химиотерапии, и помогающих успешно справляться с этими симптомами у значительной части пациентов. Эффективное устранение этих неприятных симптомов приводит к повышению качества жизни для пациентов и повышению эффективности циклов лечения, из-за снижения случаев прекращения лечения из-за лучшей переносимости пациентом, а также из-за улучшения общего состояния здоровья пациента.
Потеря волос
Выпадение волос (алопеция) может быть вызвана химиотерапией, которая убивает быстро делящиеся клетки; другие лекарства могут вызвать истончение волос. Эти эффекты чаще всего являются временными: волосы обычно начинают отрастать через несколько недель после окончания лечения, а иногда может измениться их цвет, текстура, толщина и стиль. Иногда волосы имеют тенденцию к скручиванию после возобновления роста, в результате чего наблюдается явление «локоны химиотерапии». Крупная потеря волос происходит чаще всего с приемом таких лекарственных средств, как доксорубицин, даунорубицин, паклитаксел, доцетаксел, циклофосфамид, ифосфамид и этопозид. Постоянное истончение или выпадение волос может быть следствием некоторых стандартных схем химиотерапии. Выпадение волос, индуцированное химиотерапией, происходит через не-андрогенные механизмы, и может проявляться как генерализованная алопеция, телогеновая алопеция, или реже – очаговая алопеция. Это обычно связано с системным лечением из-за высокой скорости митоза волосяных фолликулов, и более обратимо, чем андрогенная потеря волос, хотя могут иметь место постоянные случаи. Химиотерапия вызывает потерю волос у женщин чаще, чем у мужчин. Охлаждение кожи головы – это средство для предотвращения постоянного и временного выпадения волос; однако имеются опасения по поводу этого метода.
Вторичные новообразования
После успешной химиотерапии и / или лучевой терапии может произойти развитие вторичной неоплазии. Наиболее распространенной вторичной неоплазией является вторичная острая миелоидная лейкемия, которая развивается главным образом после обработки алкилирующими агентами или ингибиторами топоизомеразы. Пережившие рак в детстве имеют более чем в 13 раз больше шансов на развитие вторичных новообразований в течение 30 лет после лечения. Однако, это увеличение риска может быть не полностью связано с химиотерапией.
Бесплодие
Некоторые виды химиотерапии являются гонадотоксическими и могут привести к бесплодию. Виды химиотерапии с высоким риском включают прием прокарбазина и других алкилирующих препаратов, таких как циклофосфамид, ифосфамид, бусульфан, мелфалан, хлорамбуцил и хлорметин. Препараты со средним уровнем риска включают доксорубицин и аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин. С другой стороны, методы лечения с низким риском гонадотоксичности включают вещества, являющиеся производными растений, такие как винкристин и винбластин, антибиотики, такие как блеомицин и дактиномицин, и антиметаболиты, такие как метотрексат, меркаптопурин и 5-фторурацил. Женское бесплодие после химиотерапии, как представляется, является вторичным по отношению к преждевременной недостаточности яичников при потере примордиальных фолликулов. Эта потеря не обязательно является прямым следствием воздействия химиотерапевтических средств, но может быть связана с увеличением скорости инициирования роста, чтобы заменить поврежденные развивающиеся фолликулы. Пациенты могут выбирать между несколькими методами сохранения фертильности до химиотерапии, в том числе криоконсервацией спермы, ткани яичников, ооцитов или эмбрионов. Поскольку более половины больных раком - люди пожилого возраста, этот побочный эффект имеет значение только для меньшинства пациентов. Исследование, проведенное во Франции в период между 1999 и 2011 годами, показало, что замораживание эмбриона до введения гонадотоксических агентов у женщин вызвало задержку лечения в 34% случаев, а также живорождение у 27% выживших пациентов, которые хотели забеременеть. Потенциальные защитные или смягчающие препараты включают аналоги ГнРГ. Несколько исследований показали наличие защитного эффекта в естественных условиях в организме человека, но некоторые исследования не показывают такого эффекта. Сфингозин-1-фосфат (S1P) показал аналогичный эффект, но его механизм ингибирования сфингомиелинового пути апоптоза может также влиять на апоптозное действие химиотерапевтических препаратов. В химиотерапии при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, исследование пациентов, которым давали циклофосфамид в одиночку при тяжелой апластической анемии показало, что восстановление функции яичников происходило у всех женщин в возрасте до 26 лет во время трансплантации, но только у пяти из 16 женщин старше 26 лет .
Тератогенность
Химиотерапия является тератогенной во время беременности, особенно в первом триместре, до такой степени, что если беременность в этот период обнаруживается во время химиотерапии, как правило, рекомендуется аборт. Лечение во время второго и третьего триместра обычно не увеличивает риск тератогенности и побочные эффекты на когнитивное развитие, но может увеличить риск возникновения различных осложнений беременности и миелосупрессии плода. У мужчин, ранняя химиотерапия или лучевая терапии, как представляется, не вызовет никакого увеличения генетических дефектов или врожденных пороков развития у их детей, зачатых после терапии. Применение вспомогательных репродуктивных технологий и методов микроманипуляции может увеличить этот риск. У женщин, ранее проходивших химиотерапию, не наблюдается увеличение риска выкидыша и врожденных пороков развития у младенцев. Однако, когда практикуется искусственное оплодотворение и криосохранение эмбриона во время или вскоре после лечения, существуют возможные генетические риски для растущих ооцитов, и, следовательно, рекомендуется осуществлять скрининг младенцев.
Периферийная невропатия
30-40 процентов пациентов, проходящих химиотерапию, испытывают периферическую невропатию, вызванную химиотерапией, прогрессивное, непреходящее, и часто необратимое состояние, вызывающее боль, покалывание, онемение и чувствительность к холоду, начиная с ладоней и ступней, а иногда прогрессирующее до конечностей целиком. Препараты химиотерапии, вызывающие периферическую невропатию, включают талидомид, эпотилон, алкалоиды барвинка, таксаны, ингибиторы протеасомы, а также препараты на основе платины. Возникновение ПН и ее степень определяется выбором препарата, продолжительностью использования, общим количеством потребленного препарата и тем, страдает ли пациент уже периферической невропатией. Хотя симптомы в основном являются сенсорными, в некоторых случаях поражаются двигательные нервы и вегетативная нервная система. ПН часто начинает развиваться после первой дозы химиотерапии и ее тяжесть увеличивается по мере продолжения лечения, однако этот прогресс, как правило, выравнивается по завершении лечения. Препараты на основе платины являются исключением; при приеме этих препаратов, ощущение может продолжать ухудшаться в течение нескольких месяцев после окончания лечения. Некоторые виды ПН представляются необратимыми. Боль часто можно контролировать при помощи лекарств или других способов лечения, но онемение, как правило, устойчиво к лечению.
Когнитивные нарушения
Некоторые пациенты сообщают об усталости или неспецифических нейрокогнитивных проблемах, таких как неспособность сосредоточиться; это иногда называется «когнитивные нарушения после химиотерапии», или «воздействие химиотерапии на мозг».
Синдром лизиса опухолей
В случае особо крупных опухолей и раковых образований с высоким количеством белых клеток, таких как лимфома, тератома, а также некоторые лейкозы, у некоторых пациентов развивается синдром лизиса опухоли. Быстрое разрушение раковых клеток приводит к высвобождению химических веществ из внутренностей клетки. Вслед за этим, в крови образуются высокие уровни мочевой кислоты, калия и фосфата. Высокие уровни фосфата вызывают вторичный гипопаратиреоз, что приводит к снижению уровня кальция в крови. Это вызывает повреждение почек. Высокие уровни калия могут привести к сердечной аритмии. Хотя у пациентов с большими опухолями профилактика лизиса опухоли доступна и часто начинается, этот опасный побочный эффект может привести к смерти при отсутствии лечения.
Повреждение органов
Кардиотоксичность (повреждение сердца) особенно заметна при использовании антрациклинов (доксорубицин, эпирубицин, идарубицин и липосомальный доксорубицин). Причина этого, скорее всего, связана с образованием свободных радикалов в клетке и последующим повреждением ДНК. Другие химиотерапевтические агенты, которые вызывают кардиотоксичность, однако, реже делают это, включают циклофосфамид, доцетаксел и клофарабин . Гепатотоксичность (повреждение печени) может быть вызвана многими цитостатическими препаратами. Восприимчивость человека к повреждению печени может быть изменена другими факторами, такими, как сам рак, вирусный гепатит, иммуносупрессия и дефицит питательных веществ. Повреждение печени может быть связано с повреждением клеток печени, печеночным синусоидальным синдромом (обструкция вены в печени), холестазом (когда желчь не перетекает из печени в кишечник) и фиброзом печени. Нефротоксичность (повреждение почек) может быть вызвана синдромом лизиса опухоли, а также прямым воздействием клиренса препарата почками. Различные препараты влияют на различные части почек и токсичность может быть бессимптомной (наблюдаться только в анализах крови или мочи) или может привести к острой почечной недостаточности. Ототоксичность (повреждение внутреннего уха) является распространенным побочным эффектом препаратов на основе платины, которые могут вызывать такие симптомы, как головокружение.
Другие побочные эффекты
Менее распространенные побочные эффекты препаратов химиотерапии включают покраснение кожи (эритема), сухость кожи, повреждение ногтей, сухость во рту (ксеростомия), задержку воды и импотенцию. Некоторые лекарства могут вызвать аллергические или псевдоаллергические реакции. Специфические химиотерапевтические средства связаны с органоспецифической токсичностью, включая сердечно-сосудистые заболевания (например, доксорубицин), интерстициальное заболевание легких (например, блеомицин) и иногда вторичные новообразования (например, МОРР для лечения болезни Ходжкина).
Ограничения
Химиотерапия не всегда работает, и даже тогда, когда она является эффективной, она не может полностью уничтожить рак. Пациенты часто не в состоянии понять её ограничения. В одном исследовании пациентов, которые были недавно продиагностированы неизлечимым раком 4-й стадии, более чем две трети пациентов с раком легких и более четырех пятых пациентов с колоректальным раком считали, что химиотерапия, вероятно, может вылечить их рак. Гематоэнцефалический барьер представляет собой сложное препятствие для доставки препаратов химиотерапии в мозг. Это происходит потому, что мозг имеет обширную систему защиты от вредных химических веществ. Лекарственные переносчики могут откачивать препараты из головного мозга и клеток кровеносных сосудов головного мозга в спинномозговую жидкость и систему кровообращения. Эти переносчики откачивают большинство химиотерапевтических препаратов, что снижает их эффективность для лечения опухолей головного мозга. Только небольшие липофильные алкилирующие агенты, такие как ломустин или темозоломид, способны пересечь этот гематоэнцефалический барьер. Кровеносные сосуды в опухолях сильно отличаются от наблюдаемых в нормальных тканях. По мере роста опухоли, опухолевые клетки, находящиеся далеко от кровеносных сосудов, начинают испытывать низкое содержание кислорода (гипоксия). Чтобы противодействовать этому, они посылают сигнал для роста новых кровеносных сосудов. Вновь сформированная васкулатура опухоли является слабо сформированной и не обеспечивает адекватного кровоснабжения ко всем областям опухоли. Это приводит к проблемам с доставкой лекарственного средства, так как многие препараты доставляются в опухоль через кровеносную систему.
Резистентность
Резистентность является основной причиной неэффективности химиотерапевтических препаратов. Существует несколько возможных причин резистентности при раке, одной из которых является наличие небольших насосов на поверхности раковых клеток, которые активно перемещают химиотерапию из внутренностей клетки наружу. Раковые клетки производят большое количество этих насосов, известных как Р-гликопротеин, для того, чтобы защитить клетку от химиотерапевтических средств. Исследование р-гликопротеина и других подобных химиотерапевтических эффлюксных насосов в настоящее время продолжается. Лекарственные препараты для ингибирования функции р-гликопротеина проходят исследования, но, в связи с токсичностью и взаимодействием с противораковыми лекарственными средствами, их развитие было затруднено. Другим механизмом резистентности является амплификация гена, процесс, при которой раковые клетки продуцируют несколько копий гена. Это позволяет преодолеть эффект препаратов, которые снижают экспрессию генов, участвующих в репликации. С большим количеством копий гена, препарат не может предотвратить всю экспрессию гена и, следовательно, клетка может восстановить свою пролиферативную способность. Раковые клетки могут также вызвать дефекты в клеточных путях апоптоза (запрограммированной гибели клеток). Поскольку большинство химиотерапевтических препаратов убивает раковые клетки таким образом, дефектный апоптоз позволяет этим клеткам выживать, что делает их резистентными. Многие химиотерапевтические препараты также вызывают повреждение ДНК, которая может быть восстановлена с помощью ферментов в клетке, которые осуществляют восстановление ДНК. Положительная регуляция этих генов может преодолеть повреждение ДНК и предотвратить индукцию апоптоза. Могут возникнуть мутации в генах, которые производят белки-мишени препаратов, такие как тубулин, которые предотвращают связывание лекарства с белком, что приводит к устойчивости к этим видам препаратов. Препараты, используемые в химиотерапии, могут индуцировать клеточный стресс, который может убить раковые клетки; однако, при определенных условиях, клеточный стресс может вызвать изменения в экспрессии генов, что позволяет развить устойчивость к нескольким видам препаратов.
Цитотоксины и татргетная терапия
Таргетная терапия – это относительно новый класс лекарств от рака, которые могут преодолеть многие из проблем, наблюдаемых при использовании цитотоксических средств. Они делятся на две группы: малые молекулы и антитела. Сильная токсичность, наблюдаемая при использовании цитотоксических препаратов, связана с отсутствием клеточной специфичности препаратов. Они будут убивать любые быстро делящиеся клетки, как опухолевые, так и нормальные. Таргетная терапия предназначена для воздействия на клеточные белки или процессы, которые используются раковыми клетками. Это позволяет обеспечить высокую дозу препарата в раковые ткани и относительно низкую дозу в другие ткани. Так как различные белки используются при различных типах рака, препараты таргетной терапии выбираются на основе вида рака или даже особенностей пациента. Несмотря на то, что побочные эффекты часто являются менее серьезными, чем при использовании цитотоксических химиотерапевтических средств, могут наблюдаться угрожающие жизни эффекты. Изначально, таргетная терапия должна была быть исключительно селективной для одного белка. Теперь ясно, что часто существует ряд белковых мишеней, которые могут связать лекарственное средство. Примером мишени для таргетной терапии является белок, вырабатываемый филадельфийской хромосомой, генетическое повреждение, наблюдаемое обычно при хронической миеломоноцитцарной лейкемии. Этот слитый белок имеет активность фермента, которая может быть подавлена иматинибом, препаратом с небольшой молекулой.
Механизм действия
Рак представляет собой неконтролируемый рост клеток в сочетании со злокачественными признаками – вторжением и метастазами (помимо всего прочего). Рак вызывается сочетанием генетической предрасположенности и факторов окружающей среды. Эти факторы приводят к скоплениям генетических мутаций в онкогенах (генах, которые контролируют скорость роста клеток) и генах-супрессорах (генах, которые помогают предотвратить рак), что дает раковым клеткам их злокачественные характеристики, такие как неконтролируемый рост. В широком смысле, большинство химиотерапевтических препаратов работают, ослабляя митоз (деление клеток), эффективно нацеливаясь на быстро делящиеся клетки. Поскольку эти препараты вызывают повреждение клеток, они называются цитотоксическими. Они предотвращают митоз путем различных механизмов, включая повреждения ДНК и ингибирование клеточного механизма, участвующего в клеточном делении. Согласно одной из теорий, причина того, почему эти препараты убивают раковые клетки, состоит в том, что они вызывают запрограммированную форму гибели клеток, известную как апоптоз. Поскольку химиотерапия влияет на деление клеток, опухоли с высокими темпами роста (такие как острый миелолейкоз и агрессивные лимфомы, включая болезнь Ходжкина) являются более чувствительными к химиотерапии, так как большая часть клеток-мишеней проходят деление клеток в определенный промежуток времени. Злокачественные опухоли с более медленными темпами роста, такие как индолентная лимфома, как правило, реагируют на химиотерапию гораздо меньше. Гетерогенные опухоли могут также отображать различную чувствительность к химиотерапевтическим агентам, в зависимости от субклональных популяций внутри опухоли.
Другие виды использования
Некоторые химиотерапевтические препараты используются для лечения других, не раковых, заболеваний, таких, как аутоиммунные расстройства и нераковая плазмоклеточная дискразия. В некоторых случаях, они часто используются в более низких дозах, что сводит к минимуму побочные эффекты, в то время как в других случаях используются дозы, аналогичные дозам, применяемым для лечения рака. Метотрексат используется для лечения ревматоидного артрита (РА), псориаза, анкилозирующего спондилита и рассеянного склероза. Противовоспалительные реакции, наблюдаемые при РА, как полагают, связаны с увеличением аденозина, что приводит к иммуносупрессии; воздействием на пути фермента иммуно-регуляторной циклооксигеназы-2; снижению числа провоспалительных цитокинов; и к активации антипролиферативных свойств. Хотя метотрексат используется для лечения рассеянного склероза и анкилозирующего спондилита, его эффективность для лечения этих заболеваний все еще остается неопределенной. Циклофосфамид иногда используется для лечения волчаночного нефрита, распространенного симптома системной красной волчанки. Дексаметазон вместе с бортезомибом или мелфаланом обычно используется в качестве средства для лечения первичного амилоидоза. В последнее время, бортезомид в сочетании с циклофосфамидом и дексаметазоном также показал себя в качестве многообещающего средства средства для лечения первичного амилоидоза. Другие препараты, используемые для лечения миеломы, такие как леналидомид, показали свою эффективность в лечении первичного амилоидоза. Химиотерапевтические препараты также используются в схемах трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Они используются для подавления иммунной системы реципиента, с тем чтобы привить трансплантат. Циклофосфамид является распространенным цитотоксическим препаратом, используемым в этом случае, и часто используется в сочетании с облучением всего тела. Химиотерапевтические лекарственные средства могут быть использованы в больших дозах, чтобы полностью удалить клетки костного мозга реципиента (миелоаблативное кондиционирование) или при более низких дозах, которые будут предотвращать необратимые потери костного мозга (немиелоаблативное кондиционирование и кондиционирование уменьшенной интенсивности). При использовании в неонкологических условиях, лечение все равно называют химиотерапией, и зачастую проводится в том же медицинском центре, как и у онкологических больных.
Профессиональные предосторожности
Медицинские работники, подвергающиеся воздействию противоопухолевых препаратов, должны соблюдать меры предосторожности, чтобы свести воздействие этих препаратов к минимуму. Существуют ограничения по отпуску цитотоксических средств в Австралии и Соединенных Штатах до 20 растворов на фармацевта / медицинскую сестру, так как фармацевты, которые готовят эти препараты или медсестры, которые могут готовить их или давать их пациентам, представляют собой две профессиональные группы с наибольшим потенциалом воздействия противоопухолевых веществ. Кроме того, врачи и персонал операционных залов также могут подвергаться воздействию через лечение пациентов. Персонал больницы, например, принимающий персонал, работники лазарета, работники прачечной и обработчики отходов, сталкиваются с потенциальным воздействием этих препаратов во время своей работы. Более широкое использование противоопухолевых препаратов в ветеринарной онкологии также связано с повышенным риском воздействия этих препаратов на работников. Маршруты проникновения препаратов в тело работника – поглощение кожей, вдыхание и проникновение через руки в рот. Долговременные эффекты воздействия включают хромосомные аномалии и бесплодие.
История
Впервые препараты для лечения рака стали применяться в начале 20-го века, хотя они не были изначально предназначены для этой цели. Горчичный газ был использован в качестве химического оружия во время Первой мировой войны. Было показано, что это вещество является мощным подавителем кроветворения (производства крови). Аналогичное семейство соединений, известных как азотистый иприт, было дополнительно изучено во время Второй мировой войны в Йельской школе медицины. Ученые рассудили, что вещество, способное разрушать быстро растущие белые клетки крови, может оказывать подобный эффект на рак. Таким образом, в декабре 1942 года несколько пациентов с поздними стадиями лимфомы (рак лимфатической системы и лимфоузлов) стали получать препарат внутривенно, вместо того, чтобы вдыхать раздражающий газ. Улучшение их состояния, хотя и временное, было удивительным. Одновременно с этим, во время военной операции в ходе Второй мировой войны, после немецкого воздушного налета на итальянский порт Бари, несколько сотен человек случайно подверглись воздействию азотистого иприта, который был перевезен туда объединенными вооруженными силами НАТО, чтобы подготовиться к возможной мести в случае применения химического оружия немцами. Выжившие в ходе этой атаки, как было позже найдены, имели очень низкое количество белых кровяных клеток в крови. После окончания Второй мировой войны и рассекречивания отчетов, исследователи принялись за поиск других веществ, которые могут иметь аналогичные эффекты против рака. Первым препаратом химиотерапии из этой линии был Мустин. С тех пор было разработано множество других препаратов для лечения рака, и разработка таких лекарств превратилась в многомиллиардную индустрию, хотя принципы и ограничения химиотерапии, обнаруженные во время ранних исследований, применяются до сих пор.
Терминология
Слово «химиотерапия», используемое без модификатора, как правило, относится к лечению рака, однако его исторический смысл был шире. Этот термин был придуман в начале 1900-х годов Полом Эрлихом для обозначения любого использования химических веществ для лечения каких-либо заболеваний. Эрлих не был уверен, что найдутся эффективные химиотерапевтические препараты для лечения рака. Первым современным химиотерапевтическим средством был сальварсан, соединение, содержащее мышьяк и открытое в 1907 году, используемое для лечения сифилиса. Позже были открыты сульфаниламиды (сульфаниламидные препараты) и пенициллин. В современном языке, к понятию «любое лечение болезни с использованием фармацевтических препаратов» больше подходит слово «фармакотерапия».
Продажи
Наиболее часто используемые химиотерапевтические препараты, такие как цисплатин / карбоплатин, доцетаксел, гемцитабин, паклитаксел, винорелбин и пеметрексед больше не имеют патента, поэтому они не стоят миллиарды долларов. Топ-10 бестселлеров (с точки зрения доходов) лекарств от рака в 2013 году: Rituximab, Bevacizumab, Trastuzumab, Imatinib, Lenalidomide, Pemetrexed, Bortezomib, Cetuximab, Leuprorelin, Abiraterone.
Исследования
Таргетная терапия
Специально предназначенные средства доставки лекарств направлены на повышение эффективных уровней химиотерапии для опухолевых клеток при одновременном снижении эффективных уровней для других клеток. Это должно привести к увеличению поражения опухолевых клеток и / или понижению токсичности.
Конъюгаты антител с лекарственными препаратами
Конъюгат антитела с лекарственным препаратом содержит антитело, лекарственное средство и связующее их вещество. Воздействие антител будет направлено на преимущественно экспрессируемый белок в опухолевых клетках (известный как опухолевый антиген), или на клетки, которые может использовать опухоль, например, на эндотелиальные клетки кровеносных сосудов. Они связываются с опухолевым антигеном и усваиваются организмом в том месте, где связующее вещество (линкер) высвобождает лекарственное средство в клетку. Эти специально предназначенные средства доставки различаются по своей стабильности, селективности и выбору цели, но, в сущности, все они стремятся увеличить максимальную эффективную дозу, которая может быть доставлена к опухолевым клеткам. Снижение системной токсичности означает, что они могут также быть использованы у более больных пациентов, и что они могут переносить новые химиотерапевтические агенты, которые были бы слишком токсичны для доставки с помощью традиционных системных подходов. Первым одобренным препаратом такого типа был гемтузумаб озогамицин (Милотарг), выпущенный компанией Wyeth (ныне Pfizer). Препарат был одобрен для лечения острой миелоидной лейкемии, но в настоящее время он снят с рынка, потому что он не достиг по эффективности целей в дальнейших клинических испытаниях. Два других препарата, трастузумаб эмтансин и брентуксимаб ведотин, во время более поздних клинических испытаний, были одобрены для лечения рефрактерной лимфомы Ходжкина и системной анапластической большой клеточной лимфомы.
Наночастицы
Наночастицы – это частицы с размером 1-1000 нанометр (нм), которые могут способствовать селективности опухоли и помощи в доставке лекарств с низким уровнем растворимости. Наночастицы могут действовать на опухоль пассивно или активно. Пассивное воздействие использует разницу между опухолевыми кровеносными сосудами и нормальными кровеносными сосудами. Кровеносные сосуды в опухолях дают «утечку», потому что они имеют разрывы от 200-2000 нм, которые позволяют наночастицам проникать в опухоль. Активное воздействие использует биологические молекулы (антитела, белки, ДНК и рецепторные лиганды), чтобы предпочтительно доставлять наночастицы к опухолевым клеткам. Существует много типов систем доставки наночастиц, таких как диоксид кремния, полимеры, липосомы и магнитные частицы. Наночастицы, изготовленные из магнитного материала, также могут быть использованы для концентрирования агентов на опухолевых участках с использованием приложенного извне магнитного поля. Они были разработаны в качестве доставки плохо растворимых веществ, таких как паклитаксел.
Электрохимиотерапия
Электрохимиотерапия – это метод комбинированного лечения, при котором после инъекции химиотерапевтического препарата применяют высоковольтные электрические импульсы локально в опухоль. Лечение включает химиотерапевтическое препараты, которые в противном случае плохо проникают через мембрану клеток или вообще не проникают (например, блеомицин и цисплатин). Следовательно, достигается большая эффективность противоопухолевого лечения. Клиническая электрохимиотерапия успешно применялась для лечения кожных и подкожных опухолей независимо от их гистологического происхождения. Этот метод считается безопасным, простым и очень эффективным во всех отчетах о клиническом применении электрохимиотерапии. Согласно проекту ESOPE (Европейский стандарт оперативных процедур электрохимиотерапии), были подготовлены стандартные операционные процедуры (СОП) для электрохимиотерапии, на основе опыта ведущих европейских онкологических центров по электрохимиотерапии. В последнее время были разработаны новые механизмы электрохимиотерапии для лечения внутренних опухолей с использованием хирургических процедур, эндоскопических маршрутов или чрескожных подходов, чтобы получить доступ к области обработки.
Гипертермия терапия
Гипертермии терапия – это воздействие температуры для лечения рака, что может быть мощным инструментом при использовании в сочетании с химиотерапией (термохимиотерапия) или излучением для контроля различных видов рака. Тепло может быть применено локально к месту локализации опухоли, что будет способствовать расширению кровеносных сосудов в опухоли, что позволяет большему количеству химиотерапевтического препарата проникать в опухоль. Кроме того, би-липидный слой мембраны опухолевых клеток становится более пористым, позволяя еще большему количеству химиотерапевтического препарата проникать в опухолевую клетку. Гипертермия также помогает предотвратить или обратить «химио-резистентность». Резистентность к препаратам химиотерапии иногда развивается с течением времени, по мере адаптации опухоли к воздействию лекарства, и может преодолеть токсичность лекарства химиотерапии. «Преодоление химиорезистентности было тщательно изучено в прошлом, особенно с использованием клеток, устойчивых к CDDP. В связи с потенциальной пользой, связанной с тем, что клетки, резистентные к лекарственным средствам, могут способствовать эффективности терапии путем сочетания химиотерапии с гипертермией, важно было показать, что химическая резистентность против нескольких противоопухолевых препаратов (например, митомицина С, антрациклинов, BCNU, мелфалана), включая CDDP, может быть отменена, по крайней мере, частично, за счет добавления тепла.
Другие животные
Химиотерапия используется в ветеринарной медицине аналогично использованию химиотерапия для лечения человека.
Препараты химиотерапии
| 2014/04/29 16:06 | Наталья | |
| 2013/12/01 13:28 | Наталья | |
| 2015/01/08 19:46 | Наталья | |
| 2016/08/12 16:08 | ||
| 2015/02/20 17:32 | Наталья | |
| 2014/03/30 16:46 | Наталья | |
| 2017/05/23 13:11 | ||
| 2013/11/26 22:24 | Pavel | |
| 2015/12/18 21:49 | Наталья | |
| 2014/05/07 00:30 | Наталья | |
| 2014/04/07 22:27 | Наталья | |
| 2015/04/16 23:30 | Egor | |
| 2014/04/14 12:20 | Наталья | |
| 2014/04/30 22:40 | Наталья | |
| 2014/04/14 13:00 | Наталья | |
| 2014/09/18 16:38 | Наталья | |
| 2014/09/22 14:40 | Наталья | |
ГБОУ СПО «ПМК» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ
ЛЕКЦИЯ
ДЛЯ СТУДЕНТОВ
II а – КУРСА
ПО ДИСЦИПЛИНЕ
Основы микробиологии и иммунологии
СПЕЦИАЛЬНОСТЬ
Фармация
Тема: «ОСНОВЫ ХИМИОТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ »
Протокол № ____ от _________
Руководитель ЦМК ______ /Пономарева М.Н./
Методист ________ /Баева Н.В./
Дата _____________________
Составила: Ермакова Л.И.
2012 –2013 уч. год
Тема: «Основы химиотерапии инфекционных заболеваний»
План.
Требования к химиотерапевтическим препаратам.
Механизм действия химиотерапевтических препаратов.
Понятие о химиотерапии и химиопрофилактике.
В медицинской практике для предупреждения и лечения инфекционных болезней давно применяли химические вещества. Индейцы для борьбы с малярией употребляли кору хинного дерева, а в Европе уже в XVI веке применяли ртуть для лечения сифилиса.
Химиотерапия – это применение для лечения заболевания химических веществ, обладающих специфическим действием на клетки возбудителя заболевания и не повреждающих клетки и ткани человека.
Основоположником химиотерапии является немецкий ученый П.Эрлих, получивший в 1910 г. первый химиотерапевтические препараты сальварсан и неосальварсан, содержащие мышьяк. В течение нескольких десятилетий их использовали при лечении сифилиса.
Применение химических препаратов для предупреждения инфекционных заболеваний называется химиопрофилактика.
Для химиопрофилактики используются те же самые препараты, что и для химиотерапии. Многие химиотерапевтические лекарства (сульфаниламиды) используются в качестве профилактического средства, например, для предотвращения послеоперационных осложнений, вызванных патогенными или собственными микробами человека.
Основные группы химиотерапевтических средств.
В настоящее время в арсенале врачей имеется большой набор химиотерапевтических препаратов. Выбор препарата для химиотерапии определяет спектр его активности и чувствительности к нему микроорганизмов. Препараты по специфической активности включают антибактериальные , противогрибковые , антипротозойные и противовирусные препараты.
Среди этих препаратов различают:
· Препараты узкого спектра действия активны в отношении небольших групп микроорганизмов.
· Препараты широкого спектра активны в отношении больших групп микроорганизмов.
Антибактериальные, противогрибковые и антипротозойные препараты тормозят рост либо вызывают гибель микроорганизмов. Противовирусные препараты ингибируют репликацию вирусов, блокируя их адсорбцию на чувствительных клетках, высвобождение вирусного генома либо подавляя вирусспецифические синтезы.
Основные группы химиотерапевтических средств:
Препараты мышьяка : новарсенол, миарсенол, осарсол и др. – применяются при лечении сифилиса, возвратного тифа, амебной дизентерии, сибирской язвы.
Препараты висмута: основной нитрат висмута, ксероформ, бийохинол, бисмоверол, битиурол и др - используются при лечении сифилиса и энтероколитов.
Соединения сурьмы: стибенил, стибазан, сурьмин и др – применяются при лечении лейшманиоза, венерического лимфогранулематоза.
Препараты ртути: салициловая ртуть, двухйодистая ртуть, каломель, ртутная серная мазь (содержит металлическую ртуть) – применяется для лечения сифилиса и гноеродных инфекций.
Новый этап развития химиотерапии начался после синтеза сульфаниламидных препаратов. Это произошло в 1935 году, когда Г.Домагк показал лечебный эффект сульфаниламидного соединения. Оно получило название протозил, или красный стрептоцид. Сын Г.Домагка, заболевший стрептококковой септицемией, стал первым человеком, которого удалось спасти от смерти стрептоцидом.
Сульфаниламидные препараты - синтетические химиотерапевтические средства, производные сульфаниламида, которые подавляют рост бактерий и некоторых крупных вирусов. Они препятствуют усвоению бактериями необходимой для развития последних парааминобензойной кислоты, с которой сульфаниламиды сходны по строению. К этим препаратам относятся стрептоцид, сульфадимезин, норсульфазол - применяются для лечения пневмоний, менингита, сепсиса и др. Сульфацил натрий применяется при лечении инфекции мочевыводящих путей (пиелиты, циститы), а также для лечения глазных инфекций Фталазол и сульгин используются для лечения кишечных инфекций (дизентерия, энтероколиты).
Производные препараты акридина : риванол, трипафлавин, акрифлавин, акрицин и др. – оказались эффективными лечебными средствами, которые используют при воспалительных заболеваниях зева и носоглотки.
Противотуберкулезные препараты : парааминосалициловая кислота (ПАСК), фтивазид, тибон, сульфонон и др.
Препараты нитрофуранового ряда: фуразолидон, фуродонин и фурагинид - используют при лечении кишечных инфекций.
Алкалоидные препараты : эметин и др. – применяются при лечении больных амебной дизентерией.
Эффективным противовирусным препаратом является интерферон, который препятствует синтезу вирусного белка, тормозит репродукцию вируса. Интерфероновая мазь нашла широкое применение для лечения опоясывающего герпеса и простого герпеса. При лечении некоторых вирусных инфекций используют ДНКазу и РНКазу, способные разрушать вирусные нуклеиновые кислоты. Для подавления синтеза вирионов используют бензамидазол, марборан, аналоги тимидина и глутамина. Для лечения больных гриппом применяют ремантадин. Обладающий избирательным угнетающим действием на этот вирус.
Большое значение имеют антибиотики – химиотерапевтические препараты биологического происхождения.
Активность химиотерапевтических препаратов выражают в единицах действия (ЕД) или в микрограммах (мкг).
Дозы назначаемого лекарства зависят от тяжести болезни. Чем тяжелее она протекает, тем больше должна быть доза лекарства и длительнее лечение.
1. Определение химиотерапевтических средств.
2. Отличие химиотерапевтических препаратов от антисептиков и дезинфицирующих средств.
3. Сущность понятий: эмпирическая (вероятностная) и комбинированная противомикробная терапия, противомикробная химиопрофилактика.
Эмпирическая (вероятностная) терапия – применение противомикробных препаратов до получения сведений о возбудителе и его чувствительности к тем или иным препаратам.
Комбинированная противомикробная терапия – использование двух и более химиотерапевтических средств с целью потенцирования или расширения антимикробных эффектов.
Противомикробная химиопрофилактика – использование химиотерапевтических средств с целью уменьшения риска возникновения инфекционных заболеваний и осложнений.
4. Сущность понятий: антибиотик, пробиотик (эубиотик).
Антибиотики (микробиотики) – химиотерапевтические вещества микробного, полусинтетического или синтетического происхождения, которые в малых концентрациях вызывают торможение размножения или гибель чувствительных к ним микробов и опухолевых клеток во внутренней среде (эндосоматически) животного организма.
Пробиотики (эубиотики, антонимы антибиотиков, "промоторы жизни") – это бактерийные препараты из живых микробных культур, предназначенные для коррекции микрофлоры хозяина, устранения дисбактериоза, лечения (долечивания) ряда острых кишечных инфекций.
Пробиотики способны повышать противоинфекционную устойчивость организма, оказывать в ряде случаев противоаллергенное действие, регулировать и стимулировать пищеварение.
Примеры пробиотиков : Лактобактерин, бифидум-бактерин, колибактерин, бификол, ацилакт .
5. Сущность понятий: бактерицидное и бактериостатическое действие.
Бактериостатическое действие – способность ЛС временно тормозить рост микроорганизмов (такое действие характерно для тетрациклинов, хлорамфеникола, эритромицина, линкозамидов и др.)
Бактерицидное действие – способность ЛС вызывать гибель микроорганизмов (этот вид действия характерен для b-лактамных антибиотиков, аминогликозидов, полимиксинов, макролидов II и III поколения, фторхинолонов и др.).
Следует заметить, что подразделение лекарственных средств на бактерицидные и бактериостатические условно, поскольку, практически любое бактерицидное средство в малых дозах является бактериостатическим, а ряд бактериостатических средств в больших дозах оказывают бактерицидное действие.
6. Сущность понятий: средства выбора (препараты первого ряда, основные средства) и резервные средства (препараты второго ряда, альтернативные средства).
Средства выбора (препараты первого ряда, основные средства) – это лекарственные средства, которые наиболее показаны для лечения данной патологии и позволяют с минимальными затратами и минимумом нежелательных последствий провести курс терапии
Резервные средства (препараты второго ряда, альтернативные средства) – это препараты, которые могут быть использованы для лечения данной патологии, но их обычно не используют вследствие нежелательного действия и/или дороговизны; применение средств этой группы должно проводиться только как крайняя мера (ultima ratio) при неэффективности препаратов первого ряда.
7. Сущность понятий минимальная ингибирующая (подавляющая) концентрация и минимальная бактерицидная концентрация.
Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) – минимальная концентрация химиотерапевтического или антисептического вещества, вызывающая Полное подавление заметного невооруженным глазом Роста данного микроорганизма на средах в стандартных условиях опыта.
Измеряется в мкг/мл или в ед. действия. Устанавливается посевом испытуемой культуры на плотные или жидкие среды, содержащие различные концентрации препарата.
Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) – минимальная концентрация химиотерапевтического или антисептического средства, вызывающая Полную гибель бактерии в стандартных условиях опыта.
Измеряется в мкг/мл или ед. действия. Устанавливается посевом испытуемой культуры на плотные или жидкие питательные среды, содержащие различные концентрации препарата. Для отличия от МИК из стерильных зон или прозрачных пробирок делают высев на среды без препарата (появление роста указывает на статическое действие, отсутствие его – на цидное).
МБК и МИК используют в химиотерапии и антисептике для выбора эффективных для данного больного препаратов и доз.
8.Сущность понятий чувствительность и резистентность возбудителя, постантибиотический эффект.
Чувствительность возбудителя – отсутствие у него механизмов резистентности к ХС; при этом размножение возбудителя подавляется средней терапевтической дозой, превышающей минимальную ингибирующую концентрацию в 2-4 раза.
Резистентность возбудителя – наличие механизмов резистентности к ХС; рост возбудителя не подавляется концентрацией препарата, оказывающей токсический эффект in vivo.
Постантибиотический эффект – персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом.
9. Детерминанты избирательной токсичности химиотерапевтических средств.
1) ХС накапливаются в микробных клетках в концентрациях во много раз больших, чем в клетках млекопитающих
2) ХС действуют на структуры, которые имеются только в микробной клетке (клеточная стенка, ДНК-гираза II типа) и отсутствуют в клетке млекопитающих
3) ХС действуют на биохимические процессы, протекающие исключительно в микробных клетках и отсутствующие в клетках млекопитающих.
10. Сущность различия фармакодинамических и химиотерапевтических свойств.
1. Фармакодинамическая терапия оперирует на уровне архитектуры функциональных систем, ее эффекты, как правило, обратимы. Для химиотерапии же наиболее ценны агенты с максимально необратимым действией.
2. Фармакодинамические средства вызывают градуальный ответ системы организма, для химиотерапевтических средств наиболее желательные эффекты «все или ничего».
3. Химиотерапия имеет этиотропную стратегию, направленную на уничтожение возбудителя или на трансформированные клетки организма, а фармакодинамическая терапия может быть как этиотропной, так и патогенетической.
11. Основные принципы рациональной химиотерапии.
1. Возбудитель должен быть чувствителен к АБ
Правило «наилучшего предложения» – референтные таблицы с учетом региональных популяционных особенностей антибактериальной чувствительности.
2. АБ должен созадвать терапевтическую концентрацию в очаге.
3. Преимущественно адекватный режим дозирования в зависимости от:
ü возбудителя
ü динамики клинического течения инфекции
ü локализации инфекции
ü длительности и характера течения инфекции (острая, хроническая или бактерионосительство)
4. Оптимальная продолжительность противомикробной химиотерапии (пример: стрептококковый фарингит излечим за 10 сут, острый неосложеннный гонококковый уретрит за 1-3 дня, острый несоложненный цистит за 3 дня).
Для предупреждения побочных реакций, развития суперинфекции или резистентности продолжительность лечения должна соответствовать периоду эрадикации возбудителя.
5. Учет факторов пациента:
ü аллергоанамнез, иммунокомпетентность
ü функция печени и почек
ü переносимость АБ при пероральном приеме; комплаентность
ü тяжесть состояния
ü возраст, пол, наличие беременности или вскармливания ребенка, прием пероральных контрацептивов
ü побочные эффекты
6. Комбинированная антибиотикотерапия.
12. Показания для комбинированной антибиотикотерапии.
ü лечение тяжелых больных с подозрением на инфекцию неизвестного происхождения
ü предупреждение развития резистентных штаммов в некоторых клинических ситуациях
ü расширение спектра противомикробной активности (терапия микст-инфекций)
ü усиление противомикробного эффекты при тяжелых состояниях
ü снижение токсичности отдельных АБ
13. Принципы комбинированной антибиотикотерапии.
1. Нельзя комбинировать бактерицидные и бактериостатические АБ.
2. Нельзя совместно использовать АБ со сходными побочными эффектами.
4. Комбинированная антибиотикотерапия должна быть удобна для пациента и по возможности экономически выгодна
14. Принципы классификации антибиотиков.
А) по характеру антибактериального действия:
1. бактерицидные – вызывают гибель бактерий (пенициллины, цефалоспорины и т. д.)
2. бактериостатические – препятствуют росту и размножению бактерий (тетрациклины, амфениколы и т. д.)
Б) по спектру противобактериального действия:
1. средства, действующие преимущественно на Гр+ микроорганизмы (МБ)
2. средства, действующие преимущественно на Гр – МБ
3. АБ широкого спектра действия
В) по механизмам антибактериального действия:
1. АБ, нарушающие у МБ структуру клеточной стенки
2. АБ, нарушающие у МБ проницаемость цитоплазматической мембраны
2. АБ, нарушающие у МБ синтез белка
3. АБ, нарушающие синтез РНК
Г) по химической структуре
Д) по длительности действия
15. Основные механизмы действия антибиотиков.
1. Угнетение синтеза клеточной стенки:
ü Нарушение синтеза пентапептида-мономера
ü Нарушение синтеза пептидогликана из мономеров
ü Нарушение синтеза поперечных связей пептидогликана (угнетение транспептидазной реакции)
2. Нарушение функции клеточной мембраны:
ü Повышение проницаемости мембраны
ü Нарушение синтеза стеролов, входящих в состав мембраны клетки
3. Нарушение процессов синтеза белка:
ü Нарушение функции 30S-субъединицы рибосомы
ü Нарушение функции 50S-субъединицы рибосомы
4. Нарушение процессов синтеза нуклеиновых кислот:
ü Нарушение структуры ДНК
ü Нарушение синтеза РНК
16. Назовите побочные эффекты антибиотиков, обусловленные их аллергенным действием.
А) аллергические реакции:
ü лихорадка
ü ангионевротический отек
ü сывороточная болезнь
ü полиартрит
ü системная красная волчанка
ü анафилактический шок
Б) кожные реакции:
ü кореподобная сыпь, геморрагическая сыпь (пурпура)
ü крапивница
ü узловатая и мультиформная эритема
ü эксфолиативный или контактный дерматит
В) ротовая полость:
ü сухость, жжение, болезненность
ü зуд ротовой полости и языка
ü стоматит, острый глоссит, хейлоз, черный или коричневый налет на языке
Г) ЖКТ : тошнота, рвота, диарея
17. Назовите побочные эффекты и осложнения антибиотикотерапии, связанные с фармакодинамическим действием.
А) нервная система:
ü поражение VIII пары черепно-мозговых нервов
ü парестезия
ü нарушение сна или эмоционального статуса
ü периферический неврит
ü психозы или судороги
ü угнетение дыхания
Б) кровь:
ü эозинофилия (сенсибилизация к любому АБ)
ü апластическая или гемолитическая анемия
ü тромбоцитопения
ü лейкопения
ü гиперкалиемия, гипернатриемия, гипокалиемический алкалоз
В) выделительная система:
ü гематурия, кристаллурия, нарушение оттока мочи
ü острый тубулярный некроз, нефротоксичность
Г) ЖКТ: желтуха, гепатит, стеаторея
18. Назовите побочные эффекты и осложнения антибиотикотерапии, связанные с химиотерапевтическим действием.
А) Дисбактериоз – развивается при применении АБ широкого спектра действия, сопровождается подавлением, изменением спектра микрофлоры кишечника, колонизацией кишечника патогенной микрофлорой.
Проявления: псевдомембранозный колит, энтероколиты, кандидоз (оральный, фарингеальный, ректальный, перианальный)
Б) Иммунодепрессия
В) Реакции обострения (реакция Яриша-Герсгеймера) : бактериолиз, эндотоксиновый шок.
19. Механизмы развития резистентности микроорганизмов к антибиотикам.
Приобретенная резистентность формируется при модификации детерминант природной чувствительности:
А) Снижение проницаемости внешних структур микроорганизма к АБ (либо с прекращением поступления АБ в клетку МБ, либо с усилением процессов выведения АБ из клетки; характерен для тетрациклинов, аминогликозидов)
Б) Маскировка или модификация мишени действия АБ:
ü хромосомная резистентность к бета-лактамам в результате модификации пенициллинсвязывающего белка
ü резистенстность к аминогликозидам в результате утраты или повреждения L-белков 30S-субъединицы бактериальной рибосомы и др.
В) Индукция экспрессии или появление новых форм ферментов биотрансформации АБ (бета-лактамазы для пенициллинов; аминогликозидтрансферазы, ацетилтрансферазы, фосфортрансферазы, нуклеотидилтрансферазы для аминогликозидов)
Г) Переход на коллатеральные метаболические пути (замена ПАБК фолиевой кислотой при применении сульфаниламидов)
20. Пути преодоления резистентности микроорганизмов к антибиотикам.
1) применение ЛС, ингибирующих ферменты микроорганизмов, разрушающих АБ (например, ингибиторов b-лактамаз)
3) своевременное выявление чувствительности микроорганизмов к антибиотикам в определенных регионах и замена одних АБ на другие с целью предупреждения развития привыкания МБ к АБ
4) подбор оптимальных доз и длительности применения АБ
21. Причины неэффективности противомикробной терапии.
А) на уровне выбора препарата для противомикробной терапии:
ü неправильный выбор, неадекватные дозы или путь введения
ü плохое всасывание ЛС, увеличенная скорость выведения или инактивации
ü плохое проникновение ЛС в очаг инфекции (ЦНС, костная ткань, клапаны сердца, предстательная железа, глазное яблоко)
ü недостаточная продолжительность курса терапии
ü позднее начало противомикробной терапии
ü ошибка в определении чувствительности возбудителя
Б) на уровне организма больного:
ü низкая резистентность (гранулоцитопения, лейкопения, СПИД)
ü наличие недренированного гнойного очага (абсцесса)
ü наличие инфицированного инородного тела, секвестра
ü инактивирующее действие биологических сред (pH мочи)
В) на уровне возбудителя:
ü развитие лекарственной устойчивости к АБ
ü присоединение суперинфекции
ü наличие исходной микст-инфекции
22. Назовите группы антибиотиков, ингибирующих синтез клеточной стенки.
1. b-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины и цефамицины, монобактамы, карбапенемы)
2. Гликопептиды
3. Циклосерин
23. Назовите группы антибиотиков, нарушающих проницаемость цитоплазматической мембраны.
1. Полипептиды.
2. Полиены.
24. Назовите группы антибиотиков, ингибирующих синтез РНК.
1. Ансамицины.
2. Гризеофульвин
25. Назовите группы антибиотиков, ингибирующих синтез белков.
1. Аминогликозиды (аминоциклитолы)
2. Тетрациклины
3. Макролиды и азалиды
4. Амфениколы
5. Линкозамиды
6. Антибиотики стероидной структуры (Фузидиевая кислота )
26. Назовите группы антибиотиков с бактерицидным действием на покоящиеся микробные клетки.
Аминогликозиды, фторхинолоны, полимиксины.
27. Назовите группы антибиотиков с бактерицидным действием на делящиеся микробные клетки.
B-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины и цефамицины, монобактамы, карбапенемы), ансамицины (рифампицин).
28. Назовите группы бактериостатических антибиотиков.
Аминогликозиды (аминоциклитолы), тетрациклины, макролиды и азалиды, амфениколы, линкозамиды, антибиотики стероидной структуры (Фузидиевая кислота )
29. Назовите группы β-лактамных антибиотиков.
1) пенициллины
2) цефалоспорины и цефамицины
3) монобактамы
4) карбапенемы
30. Классификация пенициллинов (укажите высокоактивные препараты).
1) Биосинтетические пенициллины:
А) для парентерального введения: Бензилпенициллин (Na и К соли), бензилпенициллин прокаин, бензатина бензилпенициллин (бициллин –1.)
Б) для приёма внутрь: Феноксиметилпенициллин (пенициллин V ).
2) Изоксазолпенициллины (антистафилококковые пенициллины, устойчивые к β – лактамазам): Оксациллин, флуклоксациллин, клоксациллин.
3) Аминопенициллины (широкого спектра действия): Амоксициллин, ампициллин.
4) Карбоксипенициллины (антипсевдомонадные): Карбенициллин, тикарциллин.
5) Уреидопенициллины (антипсевдомонадные): Пиперациллин, азлоциллин.
6) Комбинированные препараты пенициллинов с ингибиторами β – лактамаз: Амоксиклав (а Моксициллин + калия клавуланат), уназин (ампициллин+сульбактам), тазоцин (пиперациллин + тазобактам).
31. Классификация цефалоспоринов (укажите высокоактивные препараты).
|
Цефалоспорины |
Для парентерального введения |
Для перорального введения |
|
I поколения (узкого спектра действия, высоко активные в отношении Гр+ бактерий и кокков (кроме энтерококков, метициллинрезистентных стафилококков), значительно менее активны в отношении Гр – флоры (кишечная палочка, клебсиелла пневмон., индол-негативный протей) |
Цефазолин Цефрадин |
Цефалексин Цефрадин |
|
II поколения (широкого спектра действия, более активные в отношении Гр- микрофлоры (гемофильная палочка, нейссерии, энтеробактерии, индол-позитивный протей, клебсиеллы, моракселлы, серрации), устойчивы к b – лактамазам) |
Цефуроксим Цефокситин Цефамандол |
Цефуроксим аксетил Цефаклор |
|
III поколения (широкого спектра действия, высоко активны в отношении Гр – бактерий, в том числе продуцирующих b – лактамазы; активны в отношении псевдомонад, ацинетобактер, цитобактер; Проникают в ЦНС) |
Цефотаксим Цефтазидим Цефтриаксон |
Цефиксим Цефподоксим |
|
IV поколения (широкого спектра действия, отличаются высокой активностью в отношении бактероидов и др. анаэробных бактерий; высоко устойчивы к b-лактамазам расширенного спектра; в отношении Гр – флоры равны по активности цефалоспоринам III поколения, в отношении Гр+ флоры менее активны, чем цефалоспорины I поколения) |
Цефепим Цефпиром |
32. Назовите наиболее активные антибиотики группы монобактамов и карбапенемов.
Монобактамы: Азтреонам.
Карбапенемы: Имипенем (тиенам), меропенем.
33. Назовите наиболее активные антибиотики гликопептиды и полипептиды.
Гликопептиды: Ванкомицин, тейкопланин..
Полипетиды: Полимиксины В, М, Е (колистин).
34. Назовите наиболее активные антибиотики ансамицины и амфениколы.
Ансамицины: : Рифампицин, рифабутин.
Амфениколы: Хлорамфеникол (левомицетин)
35. Назовите наиболее активные антибиотики аминогликозиды (аминоциклотолы).
I поколения: Стрептомицин, канамицин, неомицин.
II поколения: Гентамицин.
III поколения: Амикацин, нетилмицин, тобрамицин.
36. Назовите наиболее активные антибиотики тетрациклины и линкозамиды.
Тетрациклины:
а) синтетические: Тетрациклин, окситетрациклин
б) полусинтетические: Доксициклин, демеклоциклин, миноциклин, метациклин
Линкозамиды: Клиндамицин, линкомицин.
37. Назовите наиболее активные антибиотики макролиды и азалиды.
Макролиды и азалиды:
а) с 14-членным кольцом: Эритромицин, кларитромицин
б) с 15-членным кольцом (азалиды): Азитромицин
в) с 16-членным кольцом: Спирамицин
38. Назовите противогрибковые антибиотики.
Гризеофульвин, Полиены (нистатин, амфотерицин В)
39. Указать принадлежность к группе, спектр антимикробной активности, устойчивость к β-лактамазам и путь введения следующих антибиотиков: Цефазолин, цефалексин, цефрадин .
1. Цефалоспорины первого поколения.
2. Узкого спектра действия, высоко активные в отношении Гр+ бактерий и кокков (кроме энтерококков, метициллинрезистентных стафилококков), значительно менее активны в отношении Гр- флоры (кишечная палочка, клебсиелла пневмон., индол-негативный протей)
3. Не устойчивы к β-лактамазам.
4. Вводятся парентерально (Цефазолин, цефрадин ) и внутрь (Цефалексин, цефрадин )
40. Указать принадлежность к группе, спектр антимикробной активности, устойчивость к β-лактамазам и путь введения следующих антибиотиков: Цефуроксим, цефокситин, цефамандол, цефаклор.
1. Цефалоспорины второго поколения.
2. Широкого спектра действия, более активные в отношении Гр – микрофлоры (гемофильная палочка, нейссерии, энтеробактерии, индол-позитивный протей, клебсиеллы, моракселлы, серрации)
3. Устойчивы к b – лактамазам
4. Вводятся парентерально (Цефуроксим, цефокситин, цефамандол ) и внутрь (Цефаклор )
41. Указать принадлежность к группе, спектр антимикробной активности, устойчивость к β-лактамазам и путь введения следующих антибиотиков: Цефотаксим, цефтазидим, цефиксим, цефтриаксон.
1. Цефалоспорины третьего поколения.
2. Широкого спектра действия, высоко активны в отношении Гр – бактерий, в том числе продуцирующих b – лактамазы; активны в отношении псевдомонад, ацинетобактер, цитобактер; Проникают в ЦНС
3. Высоко устойчивы к b – лактамазам
4. Вводятся парентерально (Цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон ) и внутрь (Цефиксим )
42. Указать принадлежность к группе, спектр антимикробной активности, устойчивость к β-лактамазам и путь введения следующих антибиотиков: цефипим, цефпиром.
1. Цефалоспорины четвертого поколения.
2. Широкого спектра действия, отличаются высокой активностью в отношении бактероидов и др. анаэробных бактерий; в отношении Гр – флоры равны по активности цефалоспоринам III поколения, в отношении Гр+ флоры менее активны, чем цефалоспорины I поколения
3. Высоко устойчивы к b-лактамазам расширенного спектра
4. Вводятся только парентерально.
43. Указать принадлежность к группе, особенности распределения, спектр антимикробной активности и побочные эффекты Фузидиевой кислоты .
Фузидиевая кислота – антибиотик стероидной природы (относится к бактериостатическим АБ, ингибирующим синтез белков).
Спектр АБ активности (САБА) : Гр+ кокки (все стафилококки) и анаэроб (Cl. difficile).
Особенности распределения : накапливается в костях и суставах, не проникает через ГЭБ.
Побочные эффекты : диспептические и диспепсические расстройства.
44. Указать принадлежность к группе, спектр антимикробной активности Циклосерина.
Циклосерин – противотуберкулезный АБ (из группы бактерицидных АБ, ингибирующих синтез клеточной стенки)
САБА: широкого спектра: угнетает грамположительные и грамотрицательные бактерии, задерживает рост микобактерий туберкулеза.
45. Назовите препараты выбора для лечения инфекций, вызванных метициллинрезистентными стафиллоккоками.
Препарат первого выбора – Ванкомицин (гликопептид).
Альтернативный препарат: Ко-тримаксозол (комбинированный препарат, 5 частей Сульфаметоксазола (сульфаниламид средней продолжительности действия) + 1 часть Триметоприма (антиметаболита фолиевой кислоты).
46. Назовите группы химиотерапевтических средств, активных в отношении внутриклеточных микроорганизмов.
1) антипротозойные ЛС
2) противотуберкулезные ЛС
3) противовирусные ЛС
4) антибиотические ЛС
47. Назовите основные химиотерапевтические препараты, активные в отношении анаэробов.
|
Группа микроорганизмов |
Препарат первого выбора |
Альтернативные препараты |
|
Грамположительные анаэробы (пептококки, пептострептококки, клостридии) |
Пенициллин: Пенициллин G Пенициллин V (для перорального) |
1. Клиндамицин (линкозамиды) 2. Тетрациклин 3. Цефалоспорины 1-ого поколения. 4. Цефокситин (цефалоспорин 2-ого поколения для парентерального введения) |
|
Грамотрицательные Bacteroides fragilis |
1. Метронидазол (производное нитроимидазола) 2. Клиндамицин (линкозамиды) |
1. Хлорамфеникол (амфениколы) 2. Имипенем (карбапенемы) 3. Уназин (ампициллин + сульбактам) |
|
Остальные грамотрицательные анаэробы, кроме Bacteroides fragilis |
1. Пенициллин: Пенициллин G (для парентерального введения) или Пенициллин V (для перорального) 2. Метронидазол (производное нитроимидазола) |
1. Клиндамицин (линкозамиды) 2. Тетрациклин (биосинтетические тетрациклины) 3. Цефалоспорин 1-ого поколения 4. Цефокситин |
48. Назовите химиотерапевтические препараты с высокой антипсевдомонадной активностью.
Препараты первого выбора : аминогликозиды второго {Гентамицин } или третьего {Амикацин, нетилмицин, тобрамицин } поколений + пенициллины широкого спектра действия: (карбоксипенициллины {Карбенициллин, тикарциллин } или уреидопенициллины {Пиперациллин, азлоциллин }.
Альтернативные препараты : Цефтазидим (цефалоспорин 3-го поколения для парентерального введения), Азтреонам (монобактамы), Имипенем (карбапенемы)
49. Показания к назначению тетрациклинов.
ü инфекции верхних дыхательных путей (острый синусит)
ü инфекции нижних дыхательных путей (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония)
ü инфекции желчевыводящих путей
ü ородентальные инфекции (периодонтит и др).
ü иерсиниоз
ü эрадикация H. pylori (тетрациклин в сочетании с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами)
ü угревая сыпь, при неэффективности местной терапии
ü сифилис (при аллергии к пенициллину)
ü негонококковый уретрит, вызванный хламидиями, микоплазмами
ü тазовые инфекции
ü риккетсиозы
ü особо опасные инфекции: чума, холера.
ü зоонозные инфекции: лептоспироз, бруцеллез, туляремия, сибирская язва
50. Показания к назначению хлорамфеникола.
ü бактериальный менингит
ü абсцесс мозга
ü генерализованные формы сальмонеллеза
ü брюшной тиф
ü риккетсиозы
ü газовая гангрена
51. Показания к назначению стрептомицина.
ü туберкулез
ü бруцеллез, туляремия, чума (в комбинации с тетрациклином)
ü инфекции мочевыводящих путей и органов дыхания
ü бактериальный эндокардит, вызванный зеленящими стрептококками или энтерококками
52. Характеристика имипенема и меропенема по спектру действия, устойчивость к β-лактамазам и дигидропептидазе I .
1. Спектр действия : более широкий спектр по сравнению с пенициллинами, включая P. aeruginosa и неспорообразующие анаэробы.
2. Имипенем и меропенем устойчивы к b-лактамазе
3. Имипенем разрушается дигидропептидазой I, меропенем обладает значительной устойчивостью к дигидропептидазе I.
53. Показания к назначению карбапенемов.
ü тяжелые инфекции, в том числе нозокомиальные, вызванные полирезистентными микроорганизмами, а также смешанной микрофлорой:
Ø нижних дыхательных путей (нозокомиальная пневмония, абсцесс легкого)
Ø мочевыводящих путей
Ø интраабдоминальные и тазовые инфекции
Ø кожи, мягких тканей, костей и суставов
ü нейтропеническая лихорадка
ü бактериальный эндокардит
54. Побочные эффекты пенициллинов.
1. Аллергические реакции (сыпь, эозинофилия, отек Квинке, перекрестная аллергия) – наиболее часто на природные пенициллины.
2. Нейротоксические эффекты (в высоких дозах, при эндолюмбальном введении) – судороги, менингизм, галлюцинации, бред, кома (антагонисты – ГАМК)
3. Карбоксипенициллины и уреидопенициллины – острый интерстициальный нефрит, дисбактериоз, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.
55. Побочные эффекты цефалоспоринов.
1. Аллергические реакции (у 5-10% больных): анафилаксия, лихорадка, сыпи, нефриты, гранулоцитопения, гемолитическая анемия, перекрестная аллергия на пенициллины.
3. Диспепсические расстройства
4. Нефротоксичность
5. Нейротоксичность (нистагм, нарушение поведения, судороги, галлюцинации)
6. Гепатотоксичность, гипопротромбинемия, нарушение свертывания крови
7. Суперинфекция, дисбактериоз
56. Побочные эффекты карбапенемов.
1. Аллергические реакции
2. Местно раздражающее действие
3. Обратимые нарушения лейкопоэза
4. Головная боль
5. ЖКТ: тошнота, рвота (чаще при быстром внутривенном введении), в редких случаях диарея.
6. Дисбактериоз
7. Нейротоксичность: судороги (при быстром внутривенном введении у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЦНС, почечной недостаточностью), головная боль.
57. Побочные эффекты аминогликозидов.
1. Нефротоксичность – картина интерстициального нефрита
2. Ототоксичность – вестибулярные и кохлеарные расстройства необратимого характера
3. Иногда нервно-мышечная блокада
58. Побочные эффекты тетрациклинов.
Характеризуются высокой частотой побочных реакций.
1. Общее катаболическое действие, угнетение белкового обмена, гиперазотемия.
2. Диспептические явления, эзофагит.
3. Угнетение нормальной микрофлоры ЖКТ и влагалища, суперинфекции.
4. У детей нарушение образования костной и зубной ткани: изменение окраски зубов, дефекты эмали, замедление продольного роста костей.
5. Фотосенсибилизация (чаще доксициклин).
6. Гепатотоксичность, вплоть до некроза тканей печени – особенно при патологии печени и быстром внутривенном введении.
7. Синдром псевдоопухоли мозга: повышение внутричерепного давления при длительном приеме.
8. Нефротоксичность: развитие тубулярного некроза при использовании просроченных препаратов.
59. Побочные эффекты хлорамфеникола.
1. Миелотоксичность (анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения)
2. Острый лекарственный гемолиз, негемолитическая анемия, железодефицитная анемия, гипотрофия, миодистрофия.
3. «Серый коллапс» новорожденных, детей 2-3 месяцев (у новорожденных вследствие незрелости ферментных систем печени, метаболизирующих хлорамфеникол, препарат кумулируется и оказывает кардиотоксическое действие, что ведет к развитию коллапса, сердечной недостаточности; при этом кожные покровы приобретают серый оттенок).
4. Нейротоксичность: поражение зрительного нерва, периферические полинейропатии
5. Диспептические и диспепсические явления
60. Побочные эффекты макролидов.
1. Диспепсия
2. Гепатотоксичность
3. Местные реакции: флебит, тромбофлебит
61. Назовите группы синтетических противомикробных средств.
1. Сульфаниламидные препараты (СА) и триметоприм
2. Оксихинолины.
3. Нитрофураны.
4. Хинолоны.
5. Фторхинолоны.
6. Нитроимидазолы.
7. Метенамин (уротропин).
62. Классификация сульфаниламидных препаратов для резорбтивного действия по его продолжительности.
А) непродолжительного действия (Т1/2 < 10 ч): Сульфаниламид (Стрептоцид),
Сульфадимидин (сульфадимезин), сульфаэтидол (этазол).
Б) средней продолжительности действия (Т1/2 10-24 ч): Сульфадиазин.
В) длительного действия (Т1/2 24-48 ч.): Сульфаметоксипиридазин, сульфадиметоксин, Сульфадоксин г) cверхдлительного действия (Т1/2 >60 ч.): Сульфален.
63. Назовите сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника.
Фталилсульфатиазол (фталазол), фталилсульфапиридазин (фтазин), Салазосульфаниламиды (Сульфасалазин и др.)
64. Назовите сульфаниламидные препараты для местного применения.
Сульфацетамид (сульфацил-натрий), сульфадиазин серебра, мафенид.
65. Особенности терапевтического действия препаратов сульфаниламидов комбинированных с салициловой кислотой.
Эти препараты более эффективны при воспалительных заболеваниях кишечника: Сульфасалазин расщепляется кишечной микрофлорой с высвобождением Сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты ; 5-аминосалициловая кислота в просвете кишечника создает высокую концентрацию и оказывает свое главное противовоспалительное действие)
66. Показания к применению Сульфасалазина .
ü неспецифический язвенный колит
ü болезнь Крона
67. Механизм антимикробного действия сульфаниламидных препаратов.
Для образования жизненно необходимой фолиевой кислоты (которая участвует в синтезе нуклеиновых кислот) микроорганизмы нуждаются во внеклеточной парааминобензойной кислоте (ПАБК). Сульфаниламиды конкурируют с ПАБК за фермент дигидроптероатсинтетазу, что приводит к формированию нефункциональных аналогов фолиевой кислоты.
68. Антибактериальный спектр сульфаниламидов.
Изначально к сульфаниламидам были чувствительны многие грамположительные и грамотрицательные кокки, грамотрицательные палочки, однако в настоящее время они приобрели устойчивость.
Сульфаниламиды сохраняют активность против Нокардий, токсоплазм, хламидий, малярийных плазмодиев .
69. Механизм антимикробного действия триметоприма.
См. схему к вопросу 67.
Триметоприм ингибирует бактериальную дигидрофолатредуктазу, которая превращает дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую и препятствует синтезу фолиевой кислоты, необходимой для роста микроорганизмов.
70. Как изменятся химиотерапевтические свойства сульфаниламидов при комбинировании их с триметопримом? Почему?
Комбинация сульфаниламидов с Триметопримом приводит к значительному повышению (синергизму) химиотерапевтической активности обоих препаратов, т. к. вместе они вызывают угнетение двух последовательных этапов образования тетрагидрофолиевой кислоты.
71. Почему сульфаниламидные препараты требуется назначать в больших дозах?
Сульфаниламидные препараты требуется назначать в больших дозах, т. к. их конкурентный механизм действия требует создания в крови больного высокой концентрации ЛС для успешного лечения инфекций.
Для этого следует назначить первую ударную дозу, в 2-3 раза превышающую среднюю терапевтическую, и через определенные интервалы времени (в зависимости от периода полувыведения препарата) назначать поддерживающие дозы.
72. Назовите сульфаниламиды наиболее опасные в отношении кристаллурии.
Сульфадиазин, сульфадиметоксин, сульфален (плохо растворимые сульфаниламиды)
73. Осложнения терапии сульфаниламидами.
1. Нефротоксичность двух типов:
а) кристаллурия при кислой реакции мочи
б) нефрит гиперчувствительной природы
2. Диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея)
3. Кожные реакции (сыпь, эксфолиативный дерматит)
4. Неврологические реакции
5. Гипотиреоидизм
6. Нарушения гемопоэза (анемия, лейкопения)
7. Гепатотоксичность
74. Назвать препараты, у которых с сульфаниламидами наблюдается перекрестная гиперчувствительность.
Ингибиторы карбоангидразы (Ацетазоламид ), тиазидные диуретики (Гидрохлоротиазид ), петлевые диуретики (Фуросемид, буметанид ) и пероральные противодиабетические средства из группы производных сульфонилмочевины (Глибенкламид ).
75. Почему местные анестетики ослабляют бактериостатическое действие сульфаниламидов.
Сульфаниламиды малоэффективны в средах, где имеется много ПАБК (например, в очаге тканевого распада), из-за их взаимной конкуренции за один и тот же фермент дигидроптероатсинтетазу.
Новокаин (прокаин) и бензокаин (анестетин) гидролизуются с образованием ПАБК и поэтому ослабляют бактериостатическое действие сульфаниламидов.
76. Меры предосторожности, необходимые при терапии сульфаниламидами.
1. Для предупреждения кристаллурии больные при приеме сульфаниламидных препаратов должны получать обильное щелочное питье.
2. Корректный выбор препарата (при использовании препаратов длительного действия побочные явления обычно выражены в меньшей степени, что объясняется приемом этих препаратов в меньших дозах)
NB! Однако надо учитывать, что в связи с медленным выделением из организма и возможностью кумуляции, побочные явления у сульфаниламидов длительного действия могут быть более стойкими, чем при приеме сульфаниламидных препаратов короткого действия.
3. Тщательное соблюдение режима дозирования
77. Назовите препараты производные 8-оксихинолина.
Нитроксолин, хлорхинальдол
78. Спектр химиотерапевтического действия хлорхинальдола и нитроксолина.
Гр+ и Гр – бактерии (основное клиническое значение имеет активность против Гр – бактерий из семейства Enterobacteriaceae ); некоторые грибы (рода Candida и др.) и простейшие.
79. Особенности фармакокинетики производных 8-оксихинолина, имеющих в структуре нитрогруппу и содержащих галогены.
В отличие от других производных 8-оксихинолина, данные ЛС быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и выделяется в неизмененном виде почками, в связи с чем отмечается высокая концентрация препаратов в моче.
80. Показания к применению нитроксолина.
ü инфекционно-воспалительные заболевания преимущественно мочеполовых путей (пиелонефрит, цистит, уретрит, эпидидимит, инфицированная аденома или карцинома предстательной железы), вызванные чувствительными к нитроксолину микроорганизмами
ü профилактика инфекционных осложнений при диагностических и лечебных манипуляциях на мочевыводящих путей (катетеризация, цистоскопия)
81. Показания к применению хлорхинальдола.
ü кишечные инфекционных заболеваниях (дизентерии, сальмонеллез, пищевые токсикоинфекции, кишечные инфекции, вызванные стафилококком, протеем и другими энтеробактериями)
ü дисбактериоз
82. Побочные эффекты нитроксолина и хлорхинальдола.
1. Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, боли в животе, диарея)
2. Тахикардия (редко)
3. Аллергические реакции: сыпь, кожные высыпания
4. Нарушения со стороны ЦНС: в единичных случаях – атаксия, головная боль, парестезии
83. Назовите препараты группы нитрофурана.
Нитрофурантоин (фурадонин), фурагин (солафур), фуразолидон
84. Механизм действия нитрофуранов.
Нитрофураны повреждают ДНК и ферментные системы микроорганизмов.
85. Показания к применению фуразолидона.
ü бациллярная дизентерия, паратиф, пищевая токсикоинфекция
ü трихомонадный кольпит
ü лямблиоз
86. Показания к применению нитрофурантоина.
ü пиелиты, пиелонефриты, циститы, уретриты
ü профилактика при урологических операциях, цистоскопии, катетеризации
87. Почему при лечении фуразолидоном необходимо ограничивать применение продуктов, содержащих много тирамина?
Фуразолидон является ингибитором моноаминоксидазы, а употребление продуктов, содержащих много тирамина (сыр, шоколад и др.) на фоне приема фуразолидона может привести к усилению сосудосуживающего эффекта тирамина и к развитию гипертонического криза.
88. Влияние фуразолидона на метаболизм этанола.
Фуразолидон обладает способностью сенсибилизировать организм к действию алкоголя и используется для лечения алкоголизма при недостаточной эффективности других средств или наличии противопоказаний к их применению.
После приема фуразолидона (в течение 10 – 12 дней) обычно вырабатывается отрицательная условнорефлекторная реакция на алкогольный напиток. Прием алкоголя на фоне фуразолидона вызывает ощущение жара в области лица и шеи, жжения во всем теле, тяжести в затылочной области, учащение пульса, снижение АД.
89. Осложнения при терапии нитрофурантоином.
1.Диспептические явления: чаще всего тошнота и рвота.
2.Гепатотоксичность.
3.Гематотоксичность.
4.Нейротоксичность: поражение ЦНС и периферического отдела, особенно при почечной недостаточности и длительных курсах (более 1,5 мес).
5.Легочные реакции:
А)острые(90%): отек легких, бронхоспазм;
б) хронические (10%): пневмониты, сопровождающиеся затруднением дыхания, лихорадкой, эозинофилией
90. Побочные эффекты фуразолидона.
1. Диспепсические явления: тошнота, рвота, снижается аппетит.
2. Аллергические реакции: экзантемы и энантемы.
91. Различие в антибактериальном спектре кислот: налидиксовой, оксолиновой и пипемидовой.
АБ спектр Налидиксовой кислоты : Грам(-) палочки (E. coli , шигеллы, сальмонеллы, протеи, клебсиеллы).
АБ спектр Оксолиновой кислоты : такой же, как У налидиксовой кислоты .
АБ спектр Пипемидовой кислоты : как у Налидиксовой кислоты + активна в отношении Pseudomonas
92. Различие в антимикробной активности оксолиновой и налидиксовой кислот .
Антимикробная активность Оксолиновой кислоты в 2-4 раза превосходит активность Налидиксовой кислоты (не отличаясь от нее по АБ спектру действия), однако Оксолиновая кислота является и более нейротоксичной.
93. Различие и сходство фармакокинетических свойств кислот: налидиксовой, оксолиновой и пипемидовой.
Сходные фармакокинетические свойства:
А) все хорошо всасываются в ЖКТ, пища может замедлить всасывание, но на биодоступность препаратов не влияет
Б) не создают терапевтических концентраций в крови, многих органах и тканях; терапевтически значимые концентрации достигаются лишь в моче
Различия в фармакокинетических свойствах : наиболее активно в печени метаболизируются Налидиксовая и оксолиновая кислоты , наименее – Пипемидовая кислота.
94. Побочные эффекты кислоты налидиксовой.
1. Диспептические расстройства.
2. Цитопении.
3. Гемолитическая анемия (редко).
4. Возбуждение ЦНС: понижение судорожного порога.
5. Холестаз.
95. Какой препарат из производных хинолона вызывает меньше побочных эффектов со стороны ЦНС и почему?
Норфлоксацин , т. к. он не проникает через гемато-энцефалический барьер
96. Показания к применению хинолонов.
1. Инфекции мочевыводящих путей у детей: цистит, противорецидивная терапия хронического пиелонефрита (у взрослых в таких случаях лучше применять фторхинолоны)
2. Шигеллез у детей.
97. Принципиальное отличие структуры фторхинолонов от хинолонов, коренным образом изменившее их фармакологические свойства и антимикробное действие.
Фторхинолоны в отличие от хинолонов содержат:
А) в положении 7 хинолонового ядра незамещенный или замещенный пиперазиновый цикл
Б) в положении 6 – атом фтора
Благодаря этим особенностям фторхинолоны обладают более широким спектром действия, по активности в отношении ряда бактерий они превосходят Налидиксовую кислоту В 10 – 20 раз.
98. Назовите наиболее используемые в клинической практике фторхинолоны.
А) хинолоны II поколения («грамотрицательные»): Норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин
Б) хинолоны III поколения («респираторные»): Левофлоксацин, спарфлоксацин.
В) хинолоны IV поколения («респираторные» + «антианаэробные»): Моксифлоксацин
99. Механизм действия фторхинолонов.
Ингибирование фермента ДНК-гиразы бактериальных клеток, который относится к топоизомеразам, контролирующим структуру и функции ДНК ® гибель бактерий (бактерицидный эффект)
Также хинолоны влияют на:
А) РНК бактерий и синтез бактериальных белков
Б) стабильность мембран и другие жизненные процессы бактериальных клеток
100. Антимикробный спектр фторхинолонов.
По сравнению с хинолонами имеют более широкий спектр активности , включающий:
А) стафилококки (в том числе пенициллинорезистентный S. aureus (PRSA) и некоторые метициллинрезистентные штаммы S. aureus (MRSA)
Б) грамотрицательные кокки (гонококк, менингококк, М. catarrhalis)
В) грамположительные палочки (листерии, коринебактерии, возбудители сибирской язвы)
Г) грамотрицательные палочки семейства Enterobacteriaceae, включая полирезистентные (E. coli, сальмонеллы, шигеллы, протеи, энтеробактеры, клебсиеллы), P. aeruginosa.
Д) некоторые внутриклеточные микроорганизмы (легионеллы)
Отдельные препараты (Ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин ) Активны против M. tuberculosis
101. Фармакокинетические свойства фторхинолонов.
1. Все хорошо всасываются в ЖКТ, пища может замедлить всасывание, но на биодоступность не влияет.
2. Степень метаболизма в печени зависит от вида препарата
3. Фторхинолоны имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации во многих органах и тканях, проникают внутрь клеток
4. Выводятся преимущественно почками, частично с желчью.
102. Показания к назначению фторхинолонов.
ü инфекции нижних дыхательных путей (обострение хронического бронхита, нозокомиальная пневмония)
ü инфекции желчных путей
ü инфекции мочевых путей
ü простатит
ü интраабдоминальные и тазовые инфекции
ü кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез)
ü тяжелые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов
ü гонорея
ü туберкулез (в качестве препаратов второго ряда)
103. Побочные эффекты фторхинолонов.
1. Торможение развития хрящевой ткани (поэтому противопоказаны беременным и кормящим матерям, у детей до 18 лет можно применять лишь по особым показаниям)
2. Развитие тендинитов (воспаление сухожилий, особенно ахилловых), разрывы сухожилий при физической нагрузке (в редких случаях)
3. Удлинение интервала QT на электрокардиограмме, что может провоцировать развитие желудочковых аритмий
4. Фотодерматиты
5. Влияние на ЦНС (редко): судороги, психозы, галлюцинации, головная боль, головокружение, бессоница
6. Диспепсические расстройства: тошнота, рвота, диарея
7. Изменения функциональных показателей печени
8. Кожные высыпания
9. Суперинфекция (стрептококковая, кандидозная)
104. Противопоказания к назначению фторхинолонов.
Ø гиперчувствительность к фторхинолонам
Ø дефицит глюкозо-6-дегидрогеназы
Ø беременность, кормление грудью
Ø детский возраст (до 18 лет)
105. Назовите препараты с группы нитроимидазола.
Метронидазол (трихопол), тинидазол.
106. Механизм действия метронидазола.
Прямое бактерицидное и противопротозойное действие:
А) электронакцепторная нитрогруппа метронидазола восстанавливается внутриклеточно только анаэробами или микроаэрофилами с образованием токсических метаболитов ® уменьшение редокс-потенциала, деспирализация и деструкция ДНК у чувствительных микроорганизмов
Б) повышает чувствительной опухолевых клеток к ионизирующей радиации (т. к. ингибирует тканевое дыхание)
107. Спектр антибактериального и антипротозойного действия метронидазола.
1. Большинство анаэробов: бактероиды (включая B. fragilis), клостридии (включая Cl. difficile), пептострептококки, фузобактерии
2. Некоторые простейшие: трихомонады, лямблии, лейшмании, амебы, балантидии
3. Helicobacter pylori
108. Фармакокинетика метронидазола.
1. Хорошо всасывается при приеме внутрь, биодоступность от приема пищи не зависит.
2. Метаболизируется в печени с образованием активных и неактивных метаболитов.
3. Хорошо распределяется, проходит через ГЭБ, плаценту, проникает в грудное молоко, слюну, желудочный сок.
4. Полностью выводится из организма мочой в неизменном виде и в виде метаболитов, частично выделяется с калом.
5. При повторных введениях возможна кумуляция.
109. Показания к применению метронидазола.
ü постоперационная анаэробная инфекция (колоректальная хирургия, аппендицит, гистерэктомия)
ü гнойная анаэробная и смешанная инфекция
ü острый язвенный гингивит
ü трофические язвы, пролежни
ü анаэробная инфекция мочевых путей, органов дыхания и ЖКТ
воспалительные заболевания таза
ü бактериальные вагинозы
ü энтероколиты
ü абсцессы мозга
ü трихомоноз мочеполовых путей, амебиазы, лямблиозы
110. Побочное действие метронидазола.
1. Диспептические явления: тошнота, рвота, анорексия, металлический вкус во рту
2. Гематотоксичность: лейкопения, нейтропения
3. Нейротоксичность: головная боль, нарушение координации движений, тремор, судороги, нарушение сознания
4. Дисульфирамоподобный эффект
5. Аллергические реакции: сыпь, зуд
6. Местные реакции: флебиты и тромбофлебиты после внутривенного введения
111. Назовите препараты, вызывающие ярко-желтое окрашивание мочи.
Нитроксолин.
112. Назовите мишени действия противомалярийных средств.
А) эритроцитарные шизонты
Б) тканевые шизонты:
1) преэритроцитарные (первичные тканевые) формы
2) параэритроцитарные (вторичные тканевые) формы
В) половые формы плазмодиев (гамонты)
113. Назовите средства, влияющие на эритроцитарные шизонты.
Мефлохин, хлорохин (хингамин), хинин, пириметамин (хлоридин), фансидар (пириметамин + сульфадоксин), Малоприм (Пириметамин + да Псон)
114. Назовите средства, влияющие на преэритроцитарные формы малярийного плазмодия.
Пириметамин, прогуанил (бигумаль)
115. Назовите средства, влияющие на половые формы малярийного плазмодия.
А) гамонтоцидные: Примахин
Б) гамонтостатические: Пириметамин
116. Принцип использования противомалярийных средств для личной химиопрофилактики.
Средства, влияющие на преэритроцитарные и эритроцитарные формы плазмодиев.
117. Принцип использования противомалярийных средств для лечения малярии
Средства, влияющие на эритроцитарные формы плазмодиев.
118. Принцип использования противомалярийных средств для профилактики рецидивов малярии (радикального лечения).
Средства, влияющие на параэритроцитарные и эритроцитарные формы плазмодиев.
119. Принцип использования противомалярийных средств для общественной химиопрофилактики.
Средства, влияющие на половые формы (гамонты) плазмодиев.
120. Спектр противомалярийного действия мефлохина, хлорохина, хинина.
Мефлохин: гемантошизонтоцидное действие (Pl. falciparum, Pl. vivax)
Хлорохин: гемантошизонтоцидное, гамонтотропное действие (Pl. vivax, Pl. ovale, Pl. malariae, но не Pl. falciparum)
Хинин: гемантошизонтоцидное действие (Pl. vivax, Pl. ovale, Pl. malariae, но не Pl. falciparum), гамонтоцидное (Pl. vivax, Pl. ovale, меньше на Pl. falciparum)
121. Спектр противомалярийного действия пириметамина и прогуанила.
Пириметамин и прогуанил : гистошизотропное действие (Pl. falciparum)
122. Спектр противомалярийного действия примахина.
Примахин : гистотропное действие (P. vivax и P. ovale) , гамонтотропное действие (все типы плазмодиев), гематотропное действие (Pl. vivax).
123. Назовите препараты для личной химиопрофилактики.
Хлорохин, мефлохин; хлорохин+прогуанил; хлорохин+примахин; пириметамин; доксициклин
124. Назовите препараты для лечения малярии.
Хлорохин.
Если: а) хлорохин резистентный Pl. falciparum б) возбудитель неизвестен или в) микст-малярия, применяются: Мефлохин, хинин, хинил+доксициклин, пириметамин + сульфадоксин, пириметамин + дапсон.
125. Назовите препараты для профилактики рецидивов малярии (радикального лечения).
Примахин.
126. Назовите препараты для общественной химиопрофилактики.
Примахин.
127. Какой вид малярийного плазмодия не образует параэритроцитарных форм?
128. При какой форме малярии после излечения не отмечаются рецидивы? Почему?
Тропическая форма, вызываемая Pl. falciparum, т. к. у него отсутствуют параэритроцитарные формы, способствующие возобновлению эритроцитарного цикла развития плазмодия и наступлению отдаленных рецидивов.
129. Назовите средства, эффективные при любой локализации амеб.
Метронидазол, тинидазол (фасижин)
130. Назовите средства, эффективные при кишечной локализации амеб.
А) прямого действия, эффективные при локализации амеб в просвете кишечника –Хиниофон, дилоксанид, этофамид ;
Б) непрямого действия, эффективные при локализации амеб в просвете и стенке кишечника – Доксициклин
131. Назовите средства, действующие на тканевые формы амеб.
А) эффективные при локализации амеб в стенке кишечника и печени: Эметина гидрохлорид
Б) эффективные при локализации амеб в печени: Хлорохин .
132. Механизм действия хиниофона.
Противомикробное и противопротозойное действие, обладает антиамебной активностью.
А) нарушает системы окислительного фосфорилирования амеб за счет галогенизации ферментов и образования хелатообразных комплексов с ними
Б) связывается с Mg2+ и Fe, входящими в структуру некоторых ферментов амеб и вызывает их инактивацию
В) вызывает денатурацию протеинов возбудителя за счет их галогенизации
133. Фармакокинетические свойства хиниофона, обеспечивающие амебоцидное действие.
Всасывается из ЖКТ лишь на 10-15%, за счет чего создаются высокие концентрации вещества в просвете кишечника, обеспечивающие амебицидное действие хиниофона.
134. Фармакокинетические свойства дилоксанида фуроата.
Дилоксанида фуроат распадается в кишечнике и почти полностью (90%) всасывается и выводится с мочой в виде глюкуронидов. Оставшаяся не попавшая в кровь часть дилоксанида фуроата представляет собой активное антиамебное вещество, не подверженное действие кишечную флоры.
135. Побочные эффекты хиниофона.
А) аллергические реакции
Б) диарея
В) неврит зрительного нерва
136. Побочные эффекты эметина гидрохлорида.
А) диспептические и диспепсические расстройства
Б) кардиотоксичность: изменения ЭКГ, боли в сердце, тахикардия, аритмии, снижение сердечного выброса, гипотензия.
В) скелетные мышцы: боли, ригидность, слабость, возможно формирование абсцессов и некрозов
Г) кожа: экзематозные, эритематозные или уртикарные сыпи
Д) нефротоксичность
Е) гепатотоксичность
137. Побочные эффекты дилоксанида фуроата.
А) диспептические расстройства: тошнота, метеоризм
Б) кожные аллергические реакции: крапивница, зуд
138. Назовите противотрихомонадные средства для перорального применения.
Тинидазол
139. Назовите противотрихомонадные средства для перорального и интравагинального применения.
Метронидазол, трихомонацид, фуразолидон
140. Назовите противотрихомонадные средства для интравагинального применения.
Поливидон-йод, поликрезулен
141. Принципы лечения трихомониаза.
1) лечение обязательно необходимо проводить одновременно обоим половым партнерам, даже при отсутствии лабораторного подтверждения трихомонадной инвазии у одного из них
2) лечению подлежат как больные с воспалительными явлениями, так и трихомонадоносители
3) при острых неосложненных формах трихомониаза можно ограничиться назначением специфических противотрихомонадных средств внутрь, однако в затянувшихся, осложненных и хронических случаях общее этиотропное медикаментозное лечение обязательно должно быть дополнено методами стимуляции иммунных реакций организма, местным процедурами и комплексным физиотерапевтическим лечением
4) во время лечения запрещается половая жизнь и алкоголь
142. Назвать средства, применяемые при жиардиазе (лямблиоз).
Метронидазол, тинидазол, мепакрин (акрихин),фуразолидон
143. Механизм действия мепакрина.
Точно не установлен, считается, что мепакрин вклинивается между двумя цепочками ДНК, препятствуя работе транскриптазы и синтезу РНК.
144. Побочные эффекты мепакрина.
А) нейротоксичность: головокружение, головная боль
Б) диспепсические расстройства: тошнота, рвота, токсический психоз, судороги
В) обратимое желтое окрашивание кожи или мочи, черно-голубое окрашивание неба и ногтей
Г) гепатотоксическое действие (редко)
Д) гематотоксичность: анемия (редко)
145. Назвать препараты, применяемые при токсоплазмозе.
Пириметамин в комбинации с Сульфаниламидами (Сульфадиазин или Сульфадимидин ) и в комбинации с АБ (Клиндамицин, азитромицин, спиромицин )
146. Особенности терапии токсоплазмоза на фоне СПИДа.
Главное место в лечении хронических форм токсоплазмоза на фоне СПИДа занимает Гипосенсибилизирующая и иммуномодулирующая терапия , при этом показано:
1) проведение специфической гипосенсибилизации аллергеном токсоплазм (Токсоплазмином )
2) применение Левомизола (обладает иммуномодулирующими свойствами)
3) применение химиопрепаратов при появлении общетоксических явлений (пириметамин в сочетании с сульфазилом),
4) включение в курс лечения витаминов, десенсибилизирующих средств, лидазы, церебролизина
5) лечение органных поражений
147. Особенности терапии токсоплазмоза при угрозе заражения плода.
Средства, применяемые при токсоплазмозе, используют в комбинации с АБ.
148. Средства, применяемые для лечения висцерального лейшманиоза.
Стибоглюконат натрия, солюсурьмин, пентамидин
149. Средства, применяемые для лечения кожного лейшманиоза.
Мепакрин, мономицин
150. Побочные эффекты стибоглюконата натрия.
А) диспептические расстройства
Б) реакции гиперчувствительности: сыпи, лихорадка, артралгии, миалгии, кашель, пневмонит
В) нефротоксичность
Г) нейротоксичность: головная боль, общая слабость
Д) кардиотоксичность: изменения ЭКГ, боли в сердце, нарушения ритма
Е) боль в месте введения
Ж) повышение активности сывороточных трансаминаз и амилазы, панкреатит (чаще в субклинической форме)
151. Побочные эффекты пентамидина.
При ингаляционном применении:
ü аллергические реакции: кашель, одышка, бронхоспазм, сыпь, лихорадка
ü анорексия, металлический привкус во рту
ü нейротоксичность: усталость, головокружение
При парентеральном применении:
ü артериальная гипотензия, обморок
ü тошнота
ü повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови, гиперкалиемия
ü гематурия, протеинурия
ü гипогликемия с последующей гипергликемией
ü острый панкреатит
ü лейкопения, анемия, тромбоцитопения
152. Назовите препараты, применяемые при пневмоцистозе.
Ко-тримоксазол, пентамидин
153. Укажите причины, по которым терапия вирусных инфекций является сложной проблемой.
2) вирусы используют аппарат биосинтеза белков клеток макроорганизма, модифицируя его, поэтому трудно находить избирательно действующие противовирусные средства, которые поражали бы вирус не повреждая клетки-хозяина
154. Основные стадии репродукции вируса, «уязвимые» для воздействия противовирусных средств.
А) адсорбция вируса (блокада Гаммаглобулинами )
Б) «раздевание» вирусов (блокада Амантадином )
В) синтез нуклеиновых кислот вирусов (блокада антиметаболитами, аналогами пуриновых и пиримидиновых оснований, ингибиторами обратной транскрипции)
Г) синтез поздних вирусных белков (блокада Метисазоном, саквинаром )
Д) упаковка вируса (блокада Рифамипицином )
Е) освобождение вируса из клетки (блокада амантадинами )
155. Назовите ингибиторы адсорбции, пенетрации и «раздевания» вируса.
Гаммаглобулины Против кори, гепатита В и С, бешенства, цитомегаловирусной инфекции, амантадин, ремантадин.
156. Назовите ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот вируса.
А) аналоги нуклеозидов (ингибиторы обратной транскриптазы):
1) противотивогерпетические:
2) противоцитомегаловирусные: Ганцикловир
3) для лечения ВИЧ-инфекций:
Б) ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозидной структуры:
для лечения ВИЧ-инфекции: Невирапин, ифавиренц
В) производные фосфономоравьиной кислоты (органические фосфаты)
противогерпетические и противоцитомегаловирусные: Фоскарнет
157. Назовите ингибиторы синтеза РНК и поздних вирусных белков.
А) Интерфероны и интерфероногены – противовирусные препараты широкого спектра действия:
ü интерфероны моноцитарные (Интерферон альфа , Интерферон альфа-2а , Интерферон альфа-2 B ), Фибробластный (интерферон бета ), лейкоцитарные (Интерферон гамма-1 B )
ü интерфероногены: Тилорон, Арбидол
Б) Ингибиторы синтеза поздних вирусных белков – Для профилактики и лечения оспы: Метисазон
В) Ингибиторы протеаз (производные пептидов) – для лечения ВИЧ-инфекции:
158. Назовите ингибиторы самосборки вируса.
Рифампицин.
159. Назовите противогриппозные препараты .
Аминоадомантаны: Амантадин, ремантадин
160. Назовите противогерпетические препараты.
А) аналоги нуклеозидов: Трифлуридин, идоксуридин, ацикловир, фамцикловир, валацикловир, инозин пранобекс, видарабин
Фоскарнет
161. Назовите противоцитомегаловирусные препараты.
А) аналоги нуклеозидов: Ганцикловир
Б) производное фосфономуравьиной кислоты: Фоскарнет
162. Назовите препараты для лечения ВИЧ-инфекции.
А) ингибиторы обратной транскриптазы – аналоги нуклеозидов: Зидовудин, диданозин, ламивудин, ставудин, зальцитабин, абакавира сульфат
Б) ингибиторы обратной транскриптазы не нуклеозидной структуры: Невирапин, ифавиренц
В) ингибиторы протеаз – производные пептидов: Саквинавир, индинавир, ритонавир
163. Назовите препараты для лечения респираторной синцитиальной инфекции.
Рибавирин
164. Назовите противовирусные препараты широкого спектра действия.
А) интерфероны моноцитарные (Интерферон альфа , Интерферон альфа-2а , Интерферон альфа-2 B ), Фибробластный (интерферон бета ), лейкоцитарные (Интерферон гамма-1 B )
Б) интерфероногены: Тилорон, Арбидол
165. Назовите вируцидные препараты местного действия.
Оксолин, теброфен, бутаминофен, бонафтон
166. Назовите гаммаглобулины, применяемые для лечения вирусных инфекций.
Антирабический гаммаглобулин, очищенный противокоревый гаммаглобулин человека, гаммаглобулины против гепатита В и С, цитомегаловирусной инфекции.
167. Механизм действия аминоадамантанов.
ü блокируют «раздевание» вирусов
ü блокируют освобождение вирусов
ü ингибируют выход вируса из клетки
168. Механизм действия рибовирина.
Ингибирует синтез вирусной РНК (снижает образование ГМФ) и белков.
169. Механизм действия зидовудина.
Ингибирование обратной транскриптазы вирусов ® нарушение синтеза ДНК вируса, торможение его репликации.
170. Механизм действия ганцикловира.
Ингибирует ДНК-полимеразу преимущественно цитомегаловируса ® нарушение синтеза ДНК вируса, торможение его репликации
171. Механизм действия фоскарнета.
Ингибирует ДНК-полимеразу ® нарушение синтеза ДНК вируса, торможение его репликации
172. Механизм действия трифлуридина.
Ингибирует синтез вирусной ДНК путем подмены тимидина.
173. Механизм действия ацикловира.
Ацикловир + тимидинкиназа вируса ® фосфорилирование ацикловира, образование ациклогуанозинтрифосфата ® ингибирование ДНК-полимеразы вируса ® угнетение синтеза вирусной ДНК, торможение репликации вируса
174. Механизм действия невирапина.
Соединяется с обратной транскриптазой и блокирует ее активность, вызывая разрушение каталитического участка фермента ® угнетение синтеза вирусных НК, торможение репликации вируса.
175. Механизм действия саквинавира.
Снижает активность протеаз, которые расщепляют полипротеин вируса ® нарушение образования функционально активных белков-ферментов и структурных белков вируса.
176. Механизм действия интерферонов.
А) нарушают проникновение вирусной частицы в клетку
Б) подавляют синтез мРНК и трансляцию вирусных белков путем влияния на ряд ферментов (протеинкиназу, фосфодиэстеразу, аденилатсинтетазу)
В) блокируют процесс сборки вирусной частицы и выход ее из клетки
Г) являются мощными эндогенными иммуномодуляторами и лимфокинами, активируют механизмы иммунной защиты клеток хозяина.
177. Механизм действия тилорона.
А) стимулирует образование в организме интерферонов альфа, бета, гамма
Б) оказывает иммуномодулирующее действие (стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, повышает соотношение высокоавидные/низкоавидные антитела, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношение T-хелперы/T-супрессоры)
178. Показания к применению ацикловира.
ü первичный герпес половых органов – ускоряет заживление, но не предотвращает рецидивов
ü рецидив первичного герпеса половых органов
ü герпетический энцефалит
ü слизисто-кожный герпес
ü опоясывающий лишай – предотвращает новые высыпания, уменьшает боль, ускоряет заживление
ü ветряная оспа
ü профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации костного мозга
179. Показания к применению трифлуридина.
Только местно при кератоконьюктивитах, вызываемых вирусом простого герпеса
180. Показания к применению идоксуридина.
ü герпетический кератит
ü глубокий стромальный герпетический кератите (вместе с глюкокортикостероидами)
181. Показания к применению фоскарнета.
ü инфекционно-воспалительные заболевания кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусами герпеса
ü цитомегаловирусный ретинит
ü как препарат резерва при герпесе на фоне СПИД при устойчивости к ацикловиру
182. Показания к применению ганцикловира.
ü цитомегаловирусные пневмония, ретинит
ü ретинит при ВИЧ
ü колиты, поражение печени при СПИДе
183. Показания к применению зидовудина.
ü СПИД у взрослых при содержании CD4-Т-лимфоцитов ниже 500/мкл крови
ü СПИД у детей старше 3 мес
184. Показания к применению амантадина и ремантадина.
ü профилактика гриппа А (но не В)
Показания к профилактическому применению ремантадина (рекомендации центров по контролю над заболеваниями, США, 1997):
O Члены семьи больного гриппом.
O Лица, тесно контактирующие с заболевшим гриппом.
O Лица, относящиеся к группам высокого риска по тяжелому течению гриппа: пожилые старше 65 лет, пациенты с хронической бронхолегочной, сердечно-сосудистой или почечной патологией, с сахарным диабетом, с иммуносупрессией, с гемоглобинопатиями
O Дети от 6 месяцев до 18 лет, длительно получающие аспирин (высокий риск развития синдрома Рея).
O Медицинский персонал.
ü лечение гриппа А при эпидемия (надо начать в первые 2 суток после появления клиническим симптомов)
ü при запоздалой вакцинации против гриппа (если с момента вакцинации прошло менее 2 недель)
ü для защиты от гриппа лиц с ИДС
185. Показания к применению рибавирина.
ü лечение заболеваний нижних дыхательных путей, вызванных респираторно-синтициальным вирусом, у новорожденных, детей младшего возраста (препарат 1-ого ряда)
ü грипп А и В при тяжелом течении инфекции у подростков (препарат 2-ого ряда)
ü геморрагическая лихорадка с почечным синдромом
ü гепатит С (в сочетании с интерфероном)
186. Антирабическое средство.
Антирабический иммуноглобулин, рифампицин.
187. Средство выбора при аногенитальных бородавках.
Подофиллотоксин (цитостатик)
188. Средство выбора при герпетических кератитах.
Идоксуридин.
189. Средство выбора при герпетических конъюнктивитах.
Трифлуридин.
190. Белорусское вируцидное средство местного действия.
Бутаминофен
191. Средство выбора для лечения генитального герпеса.
Ацикловир
192. Побочные эффекты ацикловира.
Обычно переносится хорошо, нежелательные эффекты возникают редко.
ü тошнота, рвота, диарея
ü головная боль
ü аллергические кожные реакции
ü повышенная утомляемость
ü увеличение содержания мочевины, креатинина и билирубина в сыворотке крови, повышение активности ферментов печени (при парентеральном введении)
193. Побочные эффекты фоскарнета.
Обладает довольно высокой токсичностью.
А) в месте введения: флебит, тромбофлебит
Б) нефротоксичность – протеинурия, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, кристаллурия, интерстициальный нефрит
в) нарушения электролитного баланса – гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипофосфатемия; могут сопровождаться аритмиями, судорогами, нарушениями психики
г) диспептические и диспепсические расстройства
Д) нейротоксичность – головная боль, галлюцинации, депрессия, тремор, судороги
Е) гематотоксичность – анемия, гранулоцитопения
Ж) лихорадка
194. Побочные эффекты ганцикловира.
А) гематотоксичность: нейтропения, тромбоцитопения, анемия
Б) нефротоксичность – почечная недостаточность, азотемия
в) нейротоксичность – головная боль, заторможенность, психоз, энцефалопатия
г) диспептические и диспепсические расстройства.
Д) флебиты (местно)
е) сыпь, лихорадка, эозинофилия, повышение активности печеночных ферментов
195. Побочные эффекты зидовудина.
А) гематотоксичность: анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга
Б) диспептические и диспепсические расстройства: тошнота, рвота, анорексия, извращение вкуса, боли в животе, диарея, гепатомегалия, жировая дистрофия печени, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз
В) нейротоксичность: головная боль, головокружение, парестезии, бессонница, сонливость, слабость, вялость, чувство тревоги, депрессия, судороги.
д) учащение мочеиспускания.
е) аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.
ж) усиление потоотделения
З) миалгия, миопатия, боли в груди, одышка
196. Побочные эффекты аминоадамантанов.
Как правило, хорошо переносятся, иногда могут быть нейротоксические реакции в виде раздражительности, нарушения концентрации внимания, бессонницы.
197. Побочные эффекты интерферонов.
А) ранние (чаще на первой неделе лечения): гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой, миалгией, болезненностью глазных яблок.
Б) поздние (на 2-6 неделе терапии):
ü гематотоксичность: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз
ü нейротоксичность: сонливость, заторможенность, депрессия, реже судороги
ü кардиотоксичность: аритмии, транзиторная кардиомиопатия, артериальная гипотензия
ü аутоиммунный тиреоидит
ü гиперлипидемия
ü аллопеция, кожные высыпания
198. Побочные эффекты рибавирина.
А) местные реакции: сыпь, раздражение кожи, слизистых оболочек глаз и дыхательных путей, бронхоспазм
Б) гематотоксичность: анемия, лимфоцитопения (у больных СПИДом), гемолитическая анемия
В) нейротоксичность: головные боли, усталость, раздражительность, бессонница
Д) металлический вкус во рту, боли в животе, метеоризм, тошнота
Е) тератогенное действие
199. Антибиотик с противовирусной активностью.
Рифампицин.
200. Эффективность применения препаратов для лечения ВИЧ-инфекции.
ВИЧ быстро вырабатывает устойчивость к действию всех существующих в настоящее время противовирусных ЛС, поэтому противовирусная терапия способна Лишь замедлить прогрессирование заболевания .
201. Пример комбинированного использования противовирусных препаратов при терапии СПИДа.
Комбинированный препарат Тризивир (GlaxoWellcom, Великобритания), состоящий из абакавира сульфата, ламивудина и зидовудина. Ламивудин, зидовудин и абакавир являются аналогами нуклеозидов и ингибиторами обратной транскриптазы – избирательными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
202. Назовите основные противоспирохетозные средства.
Бензилпенициллина Na и К соли, бензатина бензилпенициллин (бициллин 1), эритромицин, азитромицин, тетрациклины, цефалоспорины.
203. Средства выбора для лечения сифилиса.
Бензатина бензилпенициллин, пенициллин (при нейросифилисе)
204. Механизм действия препаратов висмута.
А) стимулируют образование простагландинов и их секрецию слизистой желудка гастропротективное действие
Б) адсорбция препарата висмута на наружной мембране МБ с последующим критическим для бактерий снижением содержания внутрибактериальной АТФ ® противомикробное действие в отношении значительного числа патогенных и условно-патогенных бактерий.
205. Побочные эффекты препаратов висмута.
А) диспепсические расстройства: тошнота, рвота, учащение стула,
Б) отек век и десен, везикулы и пигментация на языке
В) редко – аллергические реакции в виде кожной сыпи и зуда
Г) гематотоксичность: метгемоглобинемия.
206. Противотуберкулезные средства – определение.
Противотуберкулезные средства – химиотерапевтические средства, подавляющие рост кислотоустойчивых микобактерий, снижающие вирулентность, предупреждающие и снижающие заболеваемость туберкулезом.
207. Назвать основные противотуберкулезные препараты
Изониазид, рифампицин (рифампин), этамбутол, пиразинамид, стрептомицин
208. Назвать резервные противотуберкулезные препараты.
Этионамид, протионамид, циклосерин, капреомицин, канамицин, флоримицин, рифабутин, амикацин, ломефлоксацин, тиоацетазон, ПАСК
209. Назвать другие препараты (кроме основных и резервных), которые могут использоваться при терапии туберкулёза.
Азитромицин, кларитромицин, дапсон, клофазимин, тетрациклины
210. Назвать наиболее активные противотуберкулезные средства.
Изониазид, рифампицин (рифампин), рифатер (рифампицин+изониазид+пиразинамид), рифаком (изониазид+пиридоксин)
211. Назвать противотуберкулезные средства средней активности
Стрептомицин, канамицин, пиразинамид, протионамид, этионамид, этамбутол, циклосерин, флоримицин, семозид, метозид, фтивазид, капреомицин.
212. Назвать противотуберкулезные средства умеренной активности.
ПАСК, тиоацетазон, солютизон, пасомицин
213. Назвать наиболее активное синтетическое противотуберкулезное средство.
Изониазид.
214. Назвать наиболее активный противотуберкулезный антибиотик.
Рифампицин
215. Назвать бактериостатические противотуберкулезные средства.
А) бактерицидные и бактериостатические: изониазид, рифампицин
Б) только бактериостатические: пиразинамид, этамбутол, протионамид, ПАСК, тиоацетазон.
216. Назвать противотуберкулезные средства, действующие на микобактерий, локализованных внутриклеточно.
Изониазид, рифампицин, стрептомицин, циклосерин
217. Назвать бактерицидные противотуберкулезные средства.
Изониазид, рифампицин, стрептомицин, ломефлоксоцин.
218. Спектр действия противотуберкулезных средств.
Синтетические противотуберкулезные средства – узкого спектра действия (только микобактерии туберкулеза, иногда микобактерии лепры)
Антибиотики, применяемые для лечения туберкулеза – широкого спектра действия (многие МБ)
219. Отличие спектра действия синтетических противотуберкулезных средств от антибиотиков, применяемых для лечения туберкулёза.
Синтетические противотуберкулезные средства влияют только на микобактерии туберкулеза и иногда на микобактерии лепры, а антибиотики, применяемые для лечении туберкулеза, характеризуются широким спектром антимикробной активности.
220. Назвать спектр действия синтетических противотуберкулезных средств.
Эффективны только против микобактерий туберкулеза, некоторые соединения эффективны и в отношении микобактерий проказы. На другие МБ практически не влияют.
221. Назвать спектр действия противотуберкулезных антибиотиков.
Широкий спектр антимикробной активности.
222. Механизм действия изониазида.
Ингибирование ферментов, необходимых для синтеза миколевых кислот клеточной стенки микобактерий.
223. Механизм действия этамбутола.
1. Ингибирует ферменты, участвующие в синтезе клеточной стенки микобактерий, оказывает бактериостатическое действие.
2. Угнетает синтез РНК микобактерий.
224. Механизм действия пиразинамида.
Механизм действия точно не известен, однако важнейшим условием его антимикробной активности является превращение в пиразинокарбоновую кислоту. Действует в основном бактериостатически, обладает стерилизующими свойствами.
225. Почему лечение изониазидом может осложняться полиневритом?
Пиридоксин – ингибитор образования пиридоксальфосфата, который необходим для превращения АК, в результате этого возможно развитие полиневрита.
226. Какие средства следует назначить для профилактики полиневрита при лечении изониазидом.
Для профилактики полиневрита следует обязательно принимать пиридоксин в суточной дозе 60-100 мг. Также рекомендуется принимать глутаминовую кислоту, тиамин.
227. Какие противотуберкулезные средства используются для лечения лепры.
Дапсон, клофазимин, рифампицин
228. Особенности химиопрофилактики туберкулеза у инфицированных и неинфицированных лиц.
У неинфицированных лиц проводят первичную профилактику вакциной БЦЖ, у инфицированных лиц проводят вторичную профилактику одним препаратом (Изониазидом ) коротким курсом, если отсутствуют клинико-рентгенологические проявления туберкулеза.
229. Первичная химиопрофилактика туберкулеза. У кого проводить? Чем?
Первичная химиопрофилактика туберкулеза – применение противотуберкулезных препаратов лицам с отрицательной реакцией на туберкулин. Проводится новорожденным (первых 2 мес жизни без предварительной реакции на туберкулин), детям (с отрицательной или сомнительной реакцией на туберкулин) и лицам из очагов туберкулезной инфекции. Применяется вакцина БЦЖ или ее разновидность (БЦЖ-М)
230. Вторичная профилактика туберкулеза. У кого проводить? Чем?
Вторичная химиопрофилактика туберкулеза – применение противотуберкулезных препаратов у инфицированных лиц, у которых отсутствуют клинико-рентгенологические проявления туберкулеза.
Используется изониазид коротким курсом, который обязательно принимают регулярно.
231. В чем отличие первичной и вторичной химиотерапии туберкулеза.
Первичная химиотерапия – химиотерапия впервые выявленных больных туберкулезом.
Вторичная химиотерапия – химиотерапия больных, ранее лечившихся противотуберкулезными препаратами.
232. В чем отличие химиопрофилактики и лечения туберкулеза?
Химиопрофилактика направлена на предупреждение появления клинико-рентгенологических проявлений туберкулеза, а лечение – на замедление их прогрессирования и их устранение.
233. Принципы лечения туберкулеза.
1) Лечение следует начинать как можно раньше , когда еще нет морфологических изменений в органах
2) Регулярность приема
3) Длительное (курс до 18 мес) Непрерывное (строгое соблюдение режима приема ЛС) лечение
4) Этапность лечения (основной курс – 2 этапа: 1) интенсивное лечение для перевода открытой формы в закрытую, ликвидации полостей распада; 2) закрепление достигнутых результатов, предотвращение рецидивов)
5) Преемственность лечения на различных этапах: как правило, последовательность лечения следующая: стационар (или дневной стационар) -” санаторий -” амбулаторное лечение -” диспансерное наблюдение с противорецидивными курсами
6) Комбинирование препаратов (до 6 по ВОЗ, обязательно использование изониазида; дозы препаратов обычно не уменьшаются; нельзя комбинировать препараты с одинаковыми побочными эффектами)
7) Индивидуальный подход к пациенту
234. Длительность стандартного курса лечения туберкулеза.
6-18 мес (в среднем 1 год)
235. От чего зависит и как изменяется длительность лечения туберкулеза?
Оптимальные сроки химиотерапии определяются Формой туберкулеза, эффективностью лечения и составляют от 6 до 18 мес (в среднем 1 год).
Преждевременное и раннее прекращение лечения приводит к обострениям и рецидивам туберкулезного процесса. У больных с несвоевременно выявленными и запущенными (гиперхроническими) формами туберкулеза химиотерапию приходится Проводить в течение нескольких лет.
236. «Короткий» курс лечения туберкулеза, рекомендованный ВОЗ. Его обоснование и длительность.
DOTS (с англ. «короткий курс лечения туберкулеза под непосредственным наблюдением») – многоцелевая комплексная стратегия борьбы с туберкулезом, предложенная ВОЗ и Международным союзом борьбы с туберкулезом и болезнями легких.
DOTS предусматривает:
ü политическую и финансовую поддержку правительством противотуберкулезной программы;
ü выявление туберкулеза с помощью исследования мокроты у всех больных, обратившихся с симптомами, указывающими на туберкулез;
ü стандартный курс лечения В течение 6-8 месяцев при непосредственном контроле за приемом лекарств;
ü регулярное и непрерывное обеспечение всеми основными противотуберкулезными лекарствами;
ü регистрацию и отчетность для оценки результатов лечения каждого больного и противотуберкулезной программы в целом
DOTS позволяет:
ü уменьшить «хранилище» инфекции, риск заразиться и заболеть туберкулезом
ü остановить рост числа хронических больных с резистентными формами туберкулеза, снизив рост смертности и заболеваемости
237. В чем отличие стандартного и «короткого» (рекомендованного ВОЗ) курса лечения туберкулеза?
1) в сроках химиотерапии (стандартный курс 6-18 мес, «короткий» – 6-8 мес)
2) в специфике проведения программы «короткого» курса (непосредственный контроль врача за приемом лекарств)
238. Принципы комбинирования противотуберкулезных средств.
ü комбинирование желательно 2-3 препаратов (до 6 по ВОЗ)
ü обязательно использование изониазида
ü дозы препаратов в комбинации не уменьшается
ü нельзя комбинировать препараты с одинаковыми побочными эффектами
239. Назвать комбинированные препараты для лечения туберкулеза.
Рифатер (рифампицин+изониазид+пиразинамид), рифаком (изониазид+пиридоксин)
240. Рифампицин, рифабутин. Сравнительная характеристика их антимикобактериального действия.
Рифампицин – АБ широкого спектра действия, эффективен против:
А) микобактерий туберкулеза, атипичных микобактерий различных типов
Б) Гр+ кокков (метициллинрезистентных стафилококков, множественно резистентных пневмококков)
В) Гр – кокков (гонококков, менингококков)
Г) Гр – палочек (Н. influenzae , легионеллы, риккетсии)
Рифабутин – производное природного рифампицина – в отличие от него:
А) активен в отношении некоторых штаммов микобактерий туберкулеза, устойчивых к рифампицину
Б) более активен против атипичных микобактерий (комплекс M. avium-intracellulare, M. fortuitum)
По остальным характеристикам антимикробного действия близок к рифампицину.
241. Побочные эффекты изониазида.
А) гепатотоксичность: временное бессимптомное повышение активности трансаминаз, редко гепатит
Б) нейротоксичность: раздражительность, бессонница, тремор, затруднения при мочеиспускании, редко – энцефалопатия, нарушения памяти, психоз, депрессия, чувство страха, периферические полинейропатии, поражение зрительного нерва
в) реакции гиперчувствительности: лихорадка, гриппоподобный синдром, сыпь, эозинофилия, артропатии, панкреатит
Г) гематотоксичность: сидеробластная анемия, иногда тромбоцитопения, агранулоцитоз
Д) эндокринные нарушения: гинекомастия, дисменорея, кушингоид
242. Побочные эффекты этамбутола.
А) неврит зрительного нерва, периферические нейропатии
Б) реакции гиперчувствительности – дерматит, артралгия, лихорадка
В) металлический вкус во рту
Г) диспептические расстройства
243. Побочные эффекты пиразинамида.
А) диспептические явления: тошнота и рвота
Б) гепатотоксичность: повышение активности трансаминаз
В) нефротоксичность: интерстициальный нефрит
Г) гиперурикемия, сопровождающаяся артралгиями и миалгиями (основной метаболит – пиразиноевая кислота – ингибирует почечную экскрецию мочевой кислоты)
Д) гематотоксичность – тромбоцитопения, сидеробластная анемия.
244. Побочные эффекты рифампицина.
А) диспептические и диспепсические явления
Б) окрашивание мочи, слюны и слезной жидкости в оранжево-красный цвет
В) гепатотоксичность (вплоть до развития гепатита)
Г) гематотоксичность: тромбоцитопения, гемолитическая анемия
Д) гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгия, миалгия
245. Профилактика побочного действия противотуберкулезных средств
ü введение витаминов В1, В6, В12, С
ü дробное назначение препарата или его отмена на короткое время
ü применение препаратов висмута для снижения раздражения слизистой ЖКТ
ü введение глутаминовой кислоты, антигистаминных препаратов, препаратов кальция для предотвращения аллергических реакций
ü избегать применения препаратов, не совместимых с противотуберкулезными ЛС
ü мониторинг функционального состояния систем организма, на которые влияют применяемые ЛС
246. Противогрибковые средства, определение.
Противогрибковые средства – препараты, применяемые для профилактики и лечения микозов.
247. Принципы терапии микозов.
1) препарат отбирается с учетом чувствительности грибка
2) применяется максимально эффективная доза противогрибкового средства
3) лечение непрерывное, до достижения эффекта
4) сочетание местного и резорбтивного (системного) лечения
5) комплексность лечения
6) результат лечения определяется с помощью микотического анализа
7) при упорном течении заболевания 1 раз через каждые 12 недели менять препарат
248. Назовите противогрибковые антибиотики.
Полиеновые антибиотики (Амфотерицин В, нистатин), Гризеофульвин
249. Назвать противогрибковые полиеновые антибиотики.
Амфотерицин В, нистатин
250. Какое значение имеет полиеновая структура антибиотиков для проявления противогрибковой активности.
Молекулы полиеновых АБ содержат а) липофильную полиеновую часть и б) гидрофильную часть.
Липофильная часть взаимодействует с эргостеролом клеточной мембраны грибков и образует кольцо, внутри которого гидрофильная часть молекулы формирует канал. Через этот канал из клетки удаляются ионы и макромолекулы.
251. Механизм действия полиеновых антибиотиков.
АБ + эргостерол клеточной мембраны грибков ® образование пор в мембранах ® потеря клеточных макромолекул и ионов, необратимое повреждение мембран.
252. Механизм действия гризеофульвина.
Окончательно не выяснен, предполагается два механизма:
1) гризеофульвин связывается с белком тубулином микротрубочек грибов, препятствуя росту и делению их клеток
2) гризеофульвин нарушает синтез и полимеризацию нуклеиновых кислоты грибков
253. Механизм противогрибкового действия азолов.
Нарушают синтез эргостерола на одном из промежуточных этапов (ингибируют ланостерол-14-деметилазу)
254. Может ли формироваться устойчивость у грибков к противогрибковым препаратам?
Может, например, при применении полиеновых АБ снижается содержание эргостерола в клеточной мембране грибков или происходит модификация его структуры, в результате данные АБ ограниченно связываются с мембраной или практически не связываются.
255. Назвать противогрибковые средства – производные имидазола для местного действия.
Клотримазол, бифоназол (микоспор), эконазол
256. Назвать противогрибковые средства – производные имидазола для системного и местного действия.
Кетоконазол, миконазол
257. Назвать производные триазола.
Флуконазол, итраконазол
258. Тербинафин, особенности действия и применения.
Тербинафен нарушает начальный этап синтеза эргостерола в клеточной мембране грибков (ингибирует скваленэпоксидазу).
При приеме внутрь хорошо всасывается, быстро накапливается в роговом слое коже и ее придатков (волосы, ногти).
Применяют один раз в день внутрь и местно (в виде раствора, крема, спрея) при дерматомикозах, поверхностном кандидомикозе, онихомикозах (поражения ногтей).
259. Нистатин, особенности действия и применения.
Нистатин – высокотоксичен, применяется только местно в виде мазей; при приеме внутрь действует также местно, т. к. не всасывается в просвете ЖКТ.
Применяют местно в виде мази при кандидомикозе кожи, слизистых рта («молочница»), половых органов и внутрь для профилактики и лечения кандидомикоза кишечника.
260. На какие грибки можно воздействовать с помощью пенициллинов и тетрациклинов?
Пенициллины и тетрациклины активны против актиномицетов.
261. При каком микозе эффективны сульфаниламиды и стрептомицин?
Сульфаниламиды и стрептомицин активны против актиномицетов.
Но! Грибковые заболевания являются противопоказанием для назначения АБ, применение АБ наоборот часто провоцирует рост грибков (рода Candida)
262. Почему системные и особенно глубокие микозы трудно поддаются лечению?
Системные и глубокие микозы протекают с распространенным поражением внутренних органов, сопровождаются септическоподобным состоянием и иммуносупрессией, что делает их терапию затруднительной, а иногда и невозможной.
263. Для чего вместе с противогрибковыми средствами применяют кератолитические, депилирующие?
Кератолитические, депилирующие средства применяют для растворения и удаления старых ногтевых пластинок и корок вместе с мицелием, что способствует быстрому заживлению пораженных поверхностей и более эффективному лечению.
264. Механизм действия и применение циклопирокса.
Циклопирокс ингибирует захват прекурсоров (предшественников) синтеза макромолекул, воздействуя на клеточную мембрану грибков.
Применение : местно в виде крема и раствора при дерматомикозах, поверхностном кандидомикозе, в виде лака для ногтей при онихомикозе.
265. Какие из возбудителей наиболее чувствительны к полиеновым антибиотикам: дрожжеподобные грибки, возбудители глубоких микозов (кокцидии, гистоплазмы, криптококки, споротрихии), плесневые грибы, дерматофиты?
Дрожжеподобные грибки, возбудители глубоких микозов (кокцидии, гистоплазмы и т. д.)
266. Какие из возбудителей менее чувствительны к полиеновым антибиотикам: дрожжеподобные грибки, возбудители глубоких микозов (кокцидии, гистоплазмы, криптококки, споротрихии), плесневые грибы, дерматофиты?
Плесневые грибки (менее чувствительны), дерматофиты (не чувствительны)
267. Каких простейших подавляют полиеновые антибиотики?
Трихомонады, лейшмании, некоторые амебы
268. Как изменяется токсичность полиеновых антибиотиков в зависимости от пути введения?
Токсичность полиенов минимальная при наружном применении и применении внутрь (т. к. не всасываются в просвете ЖКТ) и довольно высокая при внутривенном введении (хотя при данном способе введения полиены наиболее эффективны).
P . S . За помощь в подготовке работы благодарим коллектив авторов: лекторов кафедры фармакологии БГМУ, Харкевича Д. А., Катцунга Б. Г., Кукеса В. Г., Стародубцева А. К., Машковского М. Д., авторов «Справочника Видаль. Лекарственные препараты в России», Белоусова Ю. Б, Майского В. В., Перельмана М. И. и др. («Туберкулез»), Л. С. Страчунского и С. Н. Козлова («Антибиотики: клиническая фармакология. Руководство для врачей») и др. ОСОБАЯ БЛАГОДАРНОСТЬ всемогущему Интернету, который всегда готов выручить в сложных ситуациях и кафедре кожный и венерологических заболеваний, которая с удовольствием приходит на помощь студентам в освоении вопросов химиотерапии.
Мы старались сделать эти работы как можно проще для понимания и изучения, сохранив в тоже время Современный уровень фармакологических знаний . Удачи в изучении!
Рецептура к коллоквиуму «Химиотерапевтические ЛС»
Rp.: Azithromycini 0,5
D. t.d. N. 10 in tab.
S. Внутрь по одной таблетке один раз в день.
Rp.: Azithromycini 0,25
D. t.d. N.10 in caps.
S. Внутрь по две капсулы один раз в день.
Rp.: Amikacini sulfatis 0,5
S. Содержимое флакона растворить в 2 мл стерильной воды для инъекций. Внутримышечно по 0,5 три раза в день.
Rp.: Amoxicillini 0,5
D. t.d. N. 20 in tab.
Rp.: Amoxicillini 0,5
D. t.d. N. 20 in tab. obd.
S. Внутрь по 1 таблетке 3 раза в день
Rp.: Amoxicillini 0,5
D. t.d. N. 20 in caps.
Rp.: Sol. Amoxicillini 10% – 1 ml
D. S. Внутрь по 1 ml 3 раза в день
Rp.: Suspensionis Amoxicillini 5% – 5 ml
D. S. Внутрь по 1 чайной ложке 3 раза в день
Rp.: Acicloviri 0,25
S. Растворить содержимое флакона в 10 мл изотонического раствора NaCl. Внутривенно по 5 мг/кг три раза в день.
Rp.: Acicloviri 0,2
D. t.d. N. 20 in tab.
S. Внутрь по 1 таблетке пять раз в день
Rp.: Ung. Acicloviri 3% – 5,0
D. S. Закладывать в конъюнктивальный мешок каждые 4 часа.
Rp.: Benzylpenicillinum-natrii 500.000 ED
S. Содержимое флакона развести в 2 мл 0,25% раствора новокаина. Вводить внутримышечно по 500.000 ЕД 4 раза в сутки.
Rp.: Benzylpenicillin-Benzatini 600.000 ED
S. Содержимое флакона развести в 2 мл 0,25% раствора новокаина. Вводить внутримышечно по 600.000 ЕД один раз в две недели.
Rp.: Sol. Gentamycini sulfatis 4% – 2 ml
D. t.d. N. 10 in amp.
S. Внутримышечно по 2 мл 3 раза в день
Rp.: Ung. Gentamycini sulfatis 0,1% – 10,0
D. S. Наносить на поврежденные участки кожи 3 раза в день
Rp.: Sol. Gentamycini sulfatis 0,3% – 10 ml
D. S. Закапывать в глаз по одной капле 3 раза в день
D. t.d. N. 10 in caps.
Rp.: Doxycyclini hydrochloridi 0,1
D. t.d. N. 10 in tab. obd.
S. Внутрь по 1 капсуле 1 раз в день.
Rp.: Doxycyclini hydrochloride 0,1
D. t.d. N. 10 in amp.
S. Содержимое ампулы растворить в 100 мл изотонического раствора NaCl. Вводить внутривенно по 0,1 один раз в день.
Rp.: Zidovudini 0,1
D. t.d. N. 10 in caps.
S. Внутрь по 2 капсулы 6 раз в день
Rp.: Isoniazidi 0,1
D. t.d. N. 20 in tab.
S. По одной таблетке два раза в день.
Rp.: Sol. Isoniazidi 10% – 5 ml
D. t.d. N. 20 in amp.
S. Внутримышечно по 5 мл один раз в сутки.
Rp.: Sol. Idoxuridini 0,1% – 10 ml
D. S. Закапывать по две капли в конъюнктивальный мешок каждый час в течение дня и каждые два часа ночью.
Rp.: Тienam 0,75
S. Флакон предварительно разбавить 10 мл растворителя, взболтать, добавить 100 мл 0,9% раствора NaCl. Вводить внутривенно капельно по 0,75 каждые 6 часов.
NB! Tienam – комбинированный препарат, содержащий Imipenem и Сilastatin
Rp.: Clindamycini 0,15
D. t.d. N. 20 in caps.
S. Внутрь по 1 капсуле 4 раза в день
Rp.: Sol. Clindamycini 15% – 6 ml
D. t.d. N. 20 in amp.
S. Внутримышечно по 6 мл один раз в день.
Rp.: Metronidazoli 0,5
D. t.d. N. 10 in tab.
Rp.: Supp. cum Metronidazolo 0,5
S. Интравагинально 2 раза в день
Rp.: Sol. Metronidazoli 0,5% – 100 ml
D. S. Внутривенно капельно по 100 мл один раз в день
Rp.: Tab. Nystatini obd. 250 000 ЕД N. 40
D. S. По 2 таблетки 3 раза в день
Rp.: Supp. cum Nystatino 500.000 ED
S. Интравагинально по 1 свече 2 раза в день
Rp.: Ung. Nystatino 100.000 ED – 1,0
D. S. Наносить на пораженные участки 2 раза в день.
Rp.: Oxacillinum-natrii 0,25
S. Содержимое флакона предварительно развести растворителем, прилагаемым в упаковке. Вводить внутримышечно по 0,25 четыре раза в день.
Rp.: Ofloxacini 0,2
D. t.d. N. 20 in tab.
S. Внутрь по 1 таблетке 2 раза в день
Rp.: Piperacillini 2,0
S. Содержимое флакона развести в изотоническом растворе NaCl. Вводить внутримышечно по 2,0 через каждые 6 часов.
Rp.: Acidi pipemidici 0,1
D. t.d. N. 20 in caps.
S. Внутрь по 2 капсулы 2 раза в день
Rp.: Acidi pipemidici 0,4
D. t.d. N. 10 in tab.
S. Внутрь по 1 таблетке 2 раза в день
Rp.: Supp. cum Acido pipemidico 0,2
S. Интравагинально по 1 свече два раза в день.
Rp.: Remantadini 0,05
D. t.d. N. 20 in tab.
S. Внутрь по 2 таблетки 2 раза в день
Rp.: Rifampicini 0,15
D. t.d. N. 20 in caps.
S. Внутрь по 2 капсулы 1 раз в день
Rp.: Rifampicini 0,15
D. t.d. N. 10 in amp.
S. Содержимое ампулы развести в 3 мл стерильной воды для инъекций, встряхнуть, далее в 125 мл 5% раствора глюкозы. Вводить внутривенно капельно по 0,15 один раз в день
Rp.: Streptomycini sulfatis 0,5
S. Растворить содержимое флакона в 5 мл изотонического раствора NaCl. Вводить внутримышечно по 0,5 два раза в день.
Rp.: Sol. Sulfacetamidum-natrii 30% – 5 ml
D. t.d. N. 10 in amp.
Rp.: Sol. Sulfacetamidum-natrii 30% – 10 ml
S. Вводить внутривенно медленно по 5 мл 2 раза в день.
Rp.: Sol. Sulfacetamidum-natrii 20% – 1,5 ml
D. S. Закапывать в конъюнктивальный мешок по 2 капли 3 раза в день
Rp.: Ung. Sulfacetamidum-natrii 30% – 10,0
D. S. Закладывать в конъюнктивальный мешок 2 раза в день
Rp.: Terbinafini 0,25
D. t.d. N. 10 in tab.
S. По 1 таблетке 1 раз в день
Rp.: Ung. Terbinafini 1% – 30,0
D. S. Наносить на пораженные участки 2 раза в день
Rp.: Tetracyclini 0,1 (100.000 ED)
D. t.d. N. 20 in tab.
S. Внутрь по 1 таблетке 3 раза в день
Rр.: Ung. Теtrасусlini 10, 0
D. S. Закладывать за нижнее веко 5 раз в день
Rр.: Ung. Теtrасусlini 3% – 10,0
D. S. Наносить на пораженные участки 3 раза в день.
Rp.: Chloramphenicoli 0,25
D. t.d. N. 10 in tab.
S. Внутрь по 1 таблетке 3 раза в день
Rp.: Chloramphenicoli 0,25
D. t.d. N. 10 in tab. obd.
S. Внутрь по 1 таблетке 3 раза в день
Rp.: Chloramphenicoli 0,25
D. t.d. N. 20 in caps.
S. Внутрь по 1 капсуле 3 раза в день
Rp.: Sol. Chloramphenicoli 0,25% – 10,0 ml
D. S. В конъюктивальный мешок по 1 капле 3 раза в день
Rp.: Chlorochini 0,25
D. t.d. N. 20 in tab.
S. Внутрь по 2 таблетки каждые 6 часов
Rp.: Sol. Chlorochini 5% – 5 ml
D. t.d. N. 20 in amp.
S. Внутримышечно по 5 мл 4 раза в сутки
Rp.: Cefaclori 0,5
D. t.d. N. 10 in caps.
S. Внутрь по 1 капсуле 3 раза в день.
Rp.: Suspensionis Cefaclori 5% – 5 ml
D. S. По 5 мл внутрь 3 раза в день
Rp.: Ceftazidimi 0,5
S. Содержимое флакона предварительно развести в изотоническом растворе NaCl. Вводить внутримышечно каждые 8 часов по 1,0
Rp.: Ciprofloxacini 0,25
D. t.d. N. 10 in tab. obd.
S. Внутрь по 1 таблетке 2 раза в день
Rp.: Sol. Ciprofloxacini 0,2% – 50 ml
D. S. Внутривенно капельно по 50 мл 2 раза в день
Rp.: Sol. Ciprofloxacini 1% – 10 ml
D. t.d. N. 10 in amp.
S. Вводить внутривенно струйно по 10 мл 3 раза в день
Rp.: Erythromycini 0,25
D. t.d. N. 20 in tab.
S. Внутрь по 1 таблетке 4 раза в сутки.
Rp.: Ung. Erythromycini 1% – 10,0
D. S. Наносить на пораженные места 2 раза в день. Если мазь глазная – в конъюктивальный мешок 2 раза в день.
Rp.: Tab. “Co-Trimoxаzole” N. 20
D. S. Внутрь по 2 таблетки 2 раза в день.
Rp.: Suspensionis Co-Trimaxazoli 4% – 480 ml
D. S. Внутрь по 5 мл 3 раза в день
Rp.: Sol. Co-Trimoxаzoli 8% – 3 ml
D. t.d. N. 20 in amp.
S. Внутримышечно по 3 мл 2 раза в сутки.
Rp.: Nitrofurantoini 0,1
D. t.d. N. 20 in tab.
S. Внутрь по 1 таблетке 3 раза в день
Rp.: Fluconazoli 0,02
D. t.d. N. 10 in caps.
S. Внутрь по 1 капсуле 3 раза в день
